Dermatologie Venerologie: Grundlagen. Klinik. Atlas.

Von Peter Fritsch und Thomas Schwarz

Dieses Buch ist grundlegende wissenschaftliche Einführung und reichhaltiges Nachschlagewerk in der Dermatologie. Sein Bestreben ist, das Warum und Wieso tischfertig aufzubereiten und gleichzeitig Lesevergnügen zu gewähren. Für die Praxis bietet es eine verlässliche Orientierung in Diagnostik und Therapie, und durch die konzentrierte, aber wohldosierte Darstellung ist es gleichermaßen zur Prüfungsvorbereitung geeignet.

Die vollständig überarbeitete 3. Auflage zeigt die Dermatologie und Venerologie in all ihren Facetten. Das Buch beschreibt alle wichtigen dermatologischen Krankheiten und gibt einen Einblick in angrenzende Fachgebiete wie Phlebologie. 

Das erfolgreiche didaktische Konzept stützt sich auf viele Fallbeispiele, erklärende Nebenbemerkungen sowie zahlreiche brillante Bilder. 

Das Buch ist ein einzigartiger Dermatologie-Kompass für alle praktisch tätigen neugierigen Ärzte, Dermatologen in oder nach der Weiterbildung und Medizinstudenten.

• Sprache: Deutsch
• Herausgeber: Springer
• Erscheinungsdatum: 10. Mai 2018
• ISBN: 9783662536476

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© Springer-Verlag GmbH Deutschland 2018

Peter Fritsch und Thomas SchwarzDermatologie Venerologiehttps://doi.org/10.1007/978-3-662-53647-6_1

1. Einführung: Das Organ Haut und seine Krankheiten

Peter Fritsch¹  und Thomas Schwarz² 

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Venerologie und Allergologie, Medizinische Universität Innsbruck, Anichstraße 35, 6020 Innsbruck, Österreich

(2)

Klinik für Dermatologie, Allergologie und Venerologie, Univ.-Klinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel, Rosalind-Franklin-Straße 7, 24105 Kiel, Deutschland

Die Haut ist das Verbindungs- und Schutzorgan des Organismus zur Umwelt. Sie schützt vor mechanischen Traumen, Kälte und Hitze, vor Austrocknung und dem Verlust körpereigener Substanzen, vor dem Eindringen unbelebter und belebter fremder Agenzien, vor Ultraviolett-Strahlung, und sie ist der peripherste Außenposten der Immunabwehr. Sie ist ferner der Sitz der Sinnesfunktionen für verschiedene Qualitäten der Berührungs- und Temperaturempfindung, des Schmerzes, des Juck- und Kitzelreizes. Die aus ihr an das ZNS gelangenden sensiblen Impulse sind ein wesentlicher Teil des von uns empfundenen körperlichen Ichs. Ihre Rolle im sozialen Leben ist bedeutsam: Sie ist das Kontakt- und teils auch Signalorgan zum Mitmenschen; ein «ichnaher» Körperteil, der auch für ästhetische Qualitäten verantwortlich ist. Sie ist aber auch das Instrument der Mimik und das Projektionsfeld emotioneller Regungen wie Erröten, Erblassen oder «nervöser» Schweißausbrüche.

Grundsätzlicher Aufbau

Nach einer vielzitierten, simplifizierenden Feststellung ist die Haut das «größte» Organ des Körpers. Ihr Grundaufbau scheint einfach: zuoberst das geschichtete Plattenepithel der Epidermis (Oberhaut), darunter das Fasergeflecht der bindegewebigen Dermis (Lederhaut) und zuunterst das in Läppchen gepackte Fettgewebe (Subkutis), über die die Haut den tiefen Faszien beweglich aufruht.

Dieser einfache Bauplan enthält jedoch eine enorm komplexe und funktionell vernetzte Infrastruktur:

die sich homöostatisch selbsterneuernde Population der Keratinozyten, die zur Hornschicht differenziert – Sitz der fundamentalen Barrierefunktion der Haut (eine fast absolute physische Scheide zwischen «außen» und «innen»)

die Systeme der symbiontischen Zellen der Haut (Pigmentzellen, hautspezifische dendritische Zellen – Langerhans-Zellen, neurosekretorische Zellen – Merkel-Zellen, die Produzenten von Entzündungsmediatoren – Mastzellen)

das komplexe Fasersystem des dermalen Bindegewebes

die fein regulierten und reagierenden Blut- und Lymphgefäßsysteme

Sinnesendigungen

das speicherfähige Fettgewebe

die Adnexorgane der Haut (Haare, Drüsen, Nägel)

Regionale Unterschiede

Die Haut ist in der Dimensionierung ihrer Bestandteile (z. B. Mächtigkeit des kollagenen Bindegewebes), dem Vorhandensein und der Dichte diverser Organe (z. B. Drüsen) oder Funktionsstrukturen (z. B. Hormonrezeptoren) regional sehr verschieden aufgebaut. Diese Verschiedenheiten sind ontogenetisch fixiert und bleiben auch nach Transplantation erhalten. Zusammen mit äußeren Faktoren sind sie für die verschiedenen «Klimazonen» der Haut verantwortlich (z. B. behaarte vs. unbehaarte Haut, Handflächen und Fußsohlen vs. Körperhaut, feuchte vs. trockene Zonen etc.), die sich auch auf den Charakter der dort entstehenden Krankheiten auswirken. So verursacht etwa eine Infektion durch denselben Hautpilz im feucht-heißen Interdigitalraum ein gänzlich anderes Erscheinungsbild als auf dem (vergleichsweise) trockenen Fußrücken oder der schwieligen Sohlenhaut.

Modellorgan vs. Autonomie

Durch ihre leichte Zugänglichkeit ist die Haut – ebenso wie ihre Krankheiten – direkt beurteilbar und für verschiedene Untersuchungstechniken leicht erreichbar. Für den Dermatologen hat das zur Folge, dass viele Hautkrankheiten auf Anhieb, lediglich aufgrund ihres Erscheinungsbildes erkannt werden können. Er benutzt hierzu einen Algorithmus der Beschreibung, der dem ähnlich ist, der in der pathologischen Anatomie angewendet wird. Für den Forscher bietet sich die Haut aus demselben Grund als experimentelles Modellorgan an. Tatsächlich wurden an der Haut nicht wenige allgemeingültige (patho-)biologische Prinzipien entdeckt, z. B. die der homöostatischen Proliferation, der Antigenpräsentation, Karzinogenese u. a. m. Hautkrankheiten dienen auch heute noch als Modellkrankheiten, an denen neue Therapien leichter erprobt werden können. Trotz dieses Modellcharakters ist die Haut jedoch auch ein autonomes Organ, das spezifische, manchmal einzigartige Reaktionsweisen besitzt (z. B. des Pigmentsystems oder der Regeneration der Barriereschicht) und sich teilweise der Regulation durch den Gesamtorganismus entzieht (z. B. im nahezu unabhängigen Lipidstoffwechsel der Haut).

Wie viele Hautkrankheiten gibt es?

Die Krankheiten der Haut (Dermatosen) sind häufiger, zahlreicher und vielfältiger als vermutlich die jedes anderen Organs. Man schätzt, dass es ca. 2000–3000 definierbare Krankheitsbilder gibt und dass jede Person zumindest einmal im Leben hautkrank wird. Diese Fülle liegt v. a. an der den Umwelteinflüssen exponierten Lage der Haut, die für eine hohe Inzidenz an Intoleranzreaktionen, Infektionen und Tumoren verantwortlich ist, dazu an ihrem komplexen Aufbau (und vermutlich auch an der erwähnten leichten Einsehbarkeit, die eine detaillierte Differenzierung der Dermatosen erlaubt). Darüber hinaus machen sich zahlreiche Erkrankungen anderer Organe häufig an der Haut bemerkbar, was erklärt, dass der Allgemeinmediziner wesentlich häufiger mit der Haut als manch anderem Organ konfrontiert ist.

Welche Ursachen führen zu Hautkrankheiten?

Die Haut wurde erst vor etwa 250 Jahren als eigenes Organ erkannt (erste Erwähnung durch Charles-Anne Lorry, 1777), zuvor galt sie als leblose Hülle des Körpers. Konsequenterweise interpretierte man alle Hautsymptome – entsprechend der antiken Krasenlehre – als Ausdruck von Störungen des Gesamtorganismus. Erst Ferdinand v. Hebra, einer der Gründerväter der europäischen Dermatologie, führte durch den Nachweis der Krätzmilbe bei Scabies den Nachweis, dass Hautkrankheiten durch in ihr selbst liegende Ursachen hervorgerufen und durch deren Beseitigung geheilt werden können (1844).

Auch heute wird noch häufig die plakative, die antike Denkweise fortführende Meinung propagiert, die Haut bzw. ihre Krankheiten seien «ein Spiegel des Organismus» (noch schriller die Version «ein Spiegel der Seele»). Beides ist stark simplifizierend bzw. nur in Ausnahmefällen richtig, da die Haut nicht ein passiver Erdulder, sondern ein aktiver Gestalter ihrer Krankheiten ist.

Die Haut ist nach heutigem Wissen ein teils autonomes Organ, das im Gleichgewicht mit Einflüssen aus der Umwelt, aus dem Gesamtorganismus und dem eigenen Genom steht. Hautkrankheiten entstehen demzufolge,

wenn exogene Noxen einwirken (physikalisch/chemische Noxen; Intoleranzreaktionen)

wenn schädliche Einflüsse aus dem Gesamtorganismus auftreten (Hautzeichen bei Systemkrankheiten)

oder wenn angeborene oder erworbene Fehlanlagen oder -funktionen des Hautorgans selbst bestehen (Erbkrankheiten, Hauttumoren).

Diese drei ätiologischen Wurzeln von Hautkrankheiten sind eng miteinander verbunden; jede Hautkrankheit setzt sich – in wechselnden Proportionen – aus Elementen aller drei Wurzeln zusammen.

Beispiele: Selbst bei Verbrennungen – ein fraglos exogenes Geschehen – wird an der Haut klinisch mehr die Reaktion der Haut (z. B. Blasen) auffällig als die direkte Einwirkung der Noxe; M. Darier, eine monogene Genodermatose, verschlechtert sich unter dem Einfluss klimatischer Faktoren; Infektionen sind bei Diabetes mellitus häufiger und schwerer. Umgekehrt können natürlich auch Krankheiten der Haut den Gesamtorganismus in Mitleidenschaft ziehen – z. B. Fieber bei Sonnenbrand.

Reaktionstypen bei Intoleranzreaktionen

Viele Hautkrankheiten werden durch exogene (manchmal aber auch aus dem Körper selbst stammende) Substanzen hervorgerufen, die direkt oder über die Blutbahn mit der Haut in Kontakt kommen und dort zu Unverträglichkeitssymptomen führen. Diese Intoleranzreaktionen folgen pathophysiologischen Grundmustern, die weitgehend unabhängig von der vorliegenden Ursache ablaufen und gleichartige Bilder auslösen können. Klinisch manifest wird in diesen Fällen der Reaktionstyp, nicht eine noxenspezifische Dermatose. Die Haut hat ein breites, aber limitiertes Spektrum von Reaktionstypen, womit sie Noxen aller Art in hautspezifische Läsionen umsetzt. Die häufigsten Reaktionstypen sind die Ekzemreaktion, Urticaria, Erythema multiforme, Erythema nodosum. Die Aufgabe des Dermatologen umfasst nicht nur die Diagnostik des Reaktionstyps, sondern auch die des spezifischen Auslösers.

Epidemiologie der Hautkrankheiten

Hautkrankheiten sind sehr häufig – nach Schätzungen leidet zu jedem gegebenen Zeitpunkt zumindest ein Viertel der Menschen der westlichen Welt an einer Hautkrankheit, die von einer medizinischen Intervention profitieren würde. Die dominierenden Hautkrankheiten waren in der Vergangenheit (bzw. sind in den Entwicklungsländern noch heute) akute Dermatosen: Verletzungen, Infektionen und Intoleranzreaktionen. Durch die eklatante Verbesserung der Therapiemöglichkeiten und der Lebensumstände liegt das Hauptgewicht heute auf chronischen Hautkrankheiten, z. B. Psoriasis, atopisches Ekzem, Berufsekzeme, Neoplasien, geriatrische (Dekubitus) und venöse Leiden. Die in den letzten Jahrzehnten stark angewachsene freizeitbedingte Sonnenexposition hat zu einem sprunghaften Anstieg der Inzidenz von Hauttumoren geführt, darunter v. a. des Melanoms (Verdoppelung der Fälle ca. alle 10 Jahre – «Pandemie des Hautkrebses»). Auch die gestiegene Lebenserwartung und der häufigere Einsatz immunsuppressiver Therapien (Transplantationen!) führten zu einer erhöhten Inzidenz kutaner Neoplasien.

Stellenwert von Hautkrankheiten

Bei Berücksichtigung der Parameter Gefährlichkeit, Häufigkeit, subjektive Belastung, Kosten ergibt sich ein hoher bis sehr hoher Stellenwert.

Wie gefährlich sind Hautkrankheiten?

Das Gros der Hautkrankheiten ist nicht lebensbedrohend, allerdings bringt die Haut auch Neoplasien hervor, die zu den bösartigsten des Menschen zählen: Melanom, Merkelzell-Karzinom, manche Arten von Lymphomen, Angiosarkome u. a. m. Lebensgefährlich sind ferner akute Intoleranzreaktionen wie der anaphylaktische Schock, die toxische epidermale Nekrolyse, das Hypersensitivitäts-Syndrom. Auch wenn nicht lebensgefährlich, können vor allem chronische Erkrankungen die Lebensqualität stark einschränken. Dies trifft auf zahlreiche Genodermatosen zu, darüber hinaus u. a. auf die schweren Formen der Psoriasis oder des atopischen Ekzems. Berufsbedingte Ekzeme zählen ferner zu den führenden Berufskrankheiten; ihnen kommt eine hohe sozioökonomische Bedeutung zu.

Zahlreiche Dermatosen sind hingegen Massenkrankheiten, von denen viele lästig, aber harmlos sind (z. B. seborrhoische Warzen, exsikkotisches Ekzem, androgenetisches Effluvium, Pigmentverschiebungen, manche Mykosen etc.). Andere Massendermatosen verursachen hingegen erheblichen Leidensdruck (Akne, chronische Urticaria, Lichtdermatosen, Viruswarzen), wieder andere können zur schweren Beeinträchtigung der Gesundheit führen (z. B. chronische venöse Insuffizienz).

Schließlich umfasst die Dermatologie keinesfalls wenige (meist relativ seltene) Krankheiten, die den Betroffenen erheblich quälen, entweder wegen ihrer hohen Schmerzhaftigkeit (Verbrennungen, Phlegmone, Pyoderma gangränosum, Livedovaskulitis, Zosterneuralgie), wegen ihres unerträglichen Juckreizes (Mycosis fungoides im Tumorstadium, pruriginöses Pemphigoid, Prurigo simplex chronica) oder wegen ihres hoffnungslos stationären oder progredienten Verlaufs mit Invalidität (z. B. systemische Sklerodermie, manche Fehlbildungssyndrome und Genodermatosen).

Hautkrankheiten und Lebensqualität

Dass schwere Hautkrankheiten wie die oben genannten Neoplasien, Intoleranzreaktionen, Erb-, System- und Autoimmunkrankheiten zu oft beträchtlich eingeschränkter Lebenserwartung führen, ist offensichtlich. Demgegenüber wird der Einfluss auf die Lebensqualität durch die – heute dominierenden – chronischen Dermatosen häufig unterschätzt; bei diesen kann der Leidensdruck durch die Krankheit selbst wie durch die Einschränkung der privaten und beruflichen Lebensführung für den Einzelnen ähnlich groß sein wie bei Krankheiten anderer Organsysteme, die den Betroffenen ungleich gebrechlicher machen (so wurde z. B. erhoben, dass der subjektive Leidensdruck bei schwerer Psoriasis etwa so hoch ist wie bei Herzkrankheiten). Die vorübergehende oder chronische Beeinträchtigung der Lebensqualität («quality of life» – QoL) ergibt sich aus dem Zwang zur ständigen Befassung mit der Haut und deren Behandlung, Änderungen der Lebensweise, Missempfindungen, Juckreiz und Schmerzen bis zu Einschränkung von Körperfunktionen und ggf. Erwerbsunfähigkeit und Pflegebedürftigkeit, daneben sozialen, partnerschaftlichen und Arbeitsplatzproblemen. Hinzu kommt, dass die Krankheiten der Haut als «ichnahem» Organ nicht neutral empfunden werden.

Beispiel: Der Einriss der plantaren Aponeurose ist ein sehr schmerzhaftes und langwieriges Problem, das die Gehfähigkeit schwer behindern kann. Aber der Betroffene schämt sich seines Zustandes nicht – anders als ein Bankangestellter, der seine weder schmerzhafte noch ernsthaft behindernde psoriatische Onychopathie vor den Kunden nicht verbergen kann.

Die objektive Erfassung der Beeinträchtigung der QoL ist schwierig, nicht zuletzt wegen der individuell sehr unterschiedlichen Wahrnehmung des Leidensdrucks. Klinische Symptome der Dermatose (z. B. der Psoriasis) korrelieren nicht zwangsläufig mit der Auswirkung auf die Lebensqualität. Zur Einschätzung der physischen (körperliche Verfassung und funktionelle Kompetenz), psychischen und sozialen Befindlichkeit wurde daher eine Reihe von Messinstrumenten (Fragebögen) entwickelt und evaluiert. Zur Verfügung stehen Instrumente, die allgemein bei Krankheiten einsetzbar sind (diese erlauben daher den gesundheitspolitisch besonders relevanten Vergleich von Hautkrankheiten und Krankheiten anderer Organe); andere können allgemein dermatologisch eingesetzt werden, einige sind krankheitsspezifisch.

Kosten der Hautkrankheiten

Hautkrankheiten sind sehr kostenintensiv. Dies ergibt sich aus ihrer hohen Prävalenz, der teils hohen Beeinträchtigung der QoL, die zu einer hohen Behandlungsnachfrage führt, der relativen Häufigkeit von behandlungsintensiven Dermatosen (Ulcera cruris, alle Formen des Hautkrebses, Psoriasis, atopische Dermatitis etc.) und den relativ hohen Kosten von Arzneimitteln, Lokaltherapeutika und Pflegepräparaten, Arzt- und Klinikkosten sowie solchen der Diagnostik. Zu diesen direkten Kosten kommen die indirekten: Arbeitszeitverlust, Kosten für Pflege (z. B. bei Kindern mit atopischem Ekzem), Transport, für Umschulung (bei Berufsdermatosen) sowie die (unabgegoltenen) Mehrkosten für die erschwerte Lebensweise: Verschleiß an Kleidung, Bettzeug, Wohnungseinrichtung u. v. a. m.

Die Dermatologie ist ein Doppelfach: sie umfasst auch die Venerologie (Lehre der Geschlechtskrankheiten – «sexually transmitted infections» – STI; früher: «sexually transmitted diseases» – STD)

Die Verknüpfung der Dermatologie mit der Venerologie beruht auf der einfachen Tatsache, dass letztere häufig mit Hautsymptomen einhergehen, die «normale» Dermatosen oft täuschend imitieren (Beispiel: Syphilis). STI waren ursprünglich ein wichtiger Stimulus zur Entwicklung der Dermatologie, nahmen im Zug des Rückgangs in den Jahrzehnten nach dem Zweiten Weltkrieg an Bedeutung ab, erfuhren aber mit dem Auftreten der HIV-Pandemie eine Wiederaufwertung.

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Peter Fritsch und Thomas SchwarzDermatologie Venerologiehttps://doi.org/10.1007/978-3-662-53647-6_2

2. Aufbau und Funktionen der Haut

Peter Fritsch¹  und Thomas Schwarz² 

(1)

Venerologie und Allergologie, Medizinische Universität Innsbruck, Anichstraße 35, 6020 Innsbruck, Österreich

(2)

Klinik für Dermatologie, Allergologie und Venerologie, Univ.-Klinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel, Rosalind-Franklin-Straße 7, 24105 Kiel, Deutschland

2.1 Allgemeines

2.2 Epidermis

2.3 Epidermale Symbionten

2.4 Hautanhangsgebilde

2.5 Dermis (Korium)

2.6 Mastzellen

2.7 Gefäße der Haut

2.8 Nerven der Haut

2.9 Subkutis

2.10 Wundheilung

2.1 Allgemeines

Die Haut ist das Grenzorgan des Organismus zur Umwelt. Sie ist das größte Organ des Menschen, von komplexem Aufbau und Träger zahlreicher Funktionen. Sie besteht, von außen nach innen, aus 3 Schichten (Abb. 2.1).

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Abb. 2.1

Normale Haut (Epidermis und Dermis), Unterarm. Beschreibung s. Text. Pfeile Melanozyten

Die Epidermis (Oberhaut) ist ein verhornendes Plattenepithel, Produzent und Träger der undurchlässigen Hornschicht (der äußersten Grenzschicht der Haut) und Habitat der symbiontischen Melanozyten, Langerhans-Zellen und Merkel-Zellen.

Die Dermis (Lederhaut) ist das bindegewebige Gerüst der Haut und gleichzeitig deren Versorgungsteil (Träger der Gefäße und Nerven).

Die Subkutis ist ein Fettgewebspolster, der in der Tiefe den Faszien aufruht.

Integraler Bestandteil der Haut sind ferner die Adnexorgane (Anhangsgebilde): Haare, Nägel, Talg- und Schweißdrüsen. Diese sind epidermaler Herkunft, jedoch tief in die Dermis eingebettet.

Die Haut des Erwachsenen ist durchschnittlich 2 m² groß und wiegt 3, unter Einrechnung des Fettgewebes bis zu 20 kg. Ihre Dicke (ohne Fettgewebe) schwankt regional zwischen 1,5 und 4 mm, wovon etwa 0,1 mm auf die Epidermis entfallen.

Das Hautorgan erfüllt Sinnesfunktionen sowie Kontakt- und Schutzfunktionen. Die ersteren werden über die Sinnesrezeptoren für Wärme, Schmerz und Tastreize vermittelt. Die Schutzfunktionen sind sehr komplex:

Barrierefunktion, d. h. die weitgehende Unterbindung des Stoffaustauschs zwischen Organismus und Umwelt. Diese wesentliche Funktion ist Leistung der Hornschicht, die die Haut nach außen hin abdichtet. Sie verhindert das Austrocknen des Körpers und das Eindringen körperfremder Substanzen.

Mechanischer Schutz: Das straffe, elastische und reißfeste Fasergeflecht der Dermis schützt den Körper wie ein Kettenhemd vor umschriebenen schlagenden und scherenden mechanischen Noxen; die Hornschicht und die besondere Architektur der dermoepidermalen Junktionszone schützen vor Friktionstraumen; das subkutane Fett fängt als Schutzpolster stumpfe Gewalteinwirkung auf, verteilt sie und mildert sie dadurch ab.

Schutz vor UV-Strahlung durch die Melaninpigmentierung (und die Haare).

Schutz gegen Hitze und Kälte: Die Haut besitzt die Instrumente zur Exekution der zentral gesteuerten Thermoregulation: eine äußere (das abortive Haarkleid) und eine innere Isolationsschicht (der Fettpolster); zur dosierten Wärmeabgabe dienen das feinregulierbare Kühlungssystem der Gefäßplexus (die für die Nährbedürfnisse der Haut allein weit überdimensioniert sind) und die Schweißdrüsen.

Schutz gegenüber Mikroorganismen: Die Hornschicht wirkt als mechanische Barriere; das trockene und saure Milieu der Hautoberfläche ist keimfeindlich gegenüber Anflugkeimen, begünstigt aber das Gedeihen einer symbiontischen Hautflora (die ihrerseits das «Angehen» von Anflugkeimen behindert). An der Hautoberfläche finden sich antimikrobiell wirkende Lipide (freie Fettsäuren, Ceramide) und antimikrobielle Peptide.

Immunologischer Schutz: Die Haut ist auch ein «Immunorgan», da sie eigene antigenpräsentierende Zellen besitzt – hautspezifische epidermale (Langerhans-Zellen) und dermale dendritische Zellen – und, auch im Normalzustand, Memory-Lymphozyten durch sie patrouillieren (skin associated lymphoid tissue – SALT). Ferner wird sekretorisches IgA durch die Drüsen in den Oberflächenfilm der Haut abgegeben.

Schließlich erfüllen auch die für die Haut spezifischen Sinnesfunktionen der Tast-, Schmerz-, Kitzel- bzw. Juckreizempfindung eine Alarm- und damit Schutzfunktion.

Zur Erfüllung spezifischer Aufgaben weist die Haut starke regionale Unterschiede auf, die sich in der Beschaffenheit und Dimensionierung der einzelnen Schichten wie im Vorhandensein und der Dichte von Hautanhangsgebilden, Gefäßen, Nerven, Hormonrezeptoren etc. ausdrücken. Diese regionalen Unterschiede sind ontogenetisch determiniert und bleiben bei (Vollhaut)Transplantation auch in der neuen Umgebung erhalten (Abb. 2.2).

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Abb. 2.2

Beispiel der regionalen Determination der Haut. An der linken Brust dieses 12-jährigen Mädchens war im Kindesalter ein kongenitaler Naevus pigmentosus (inkomplett) exzidiert und der Defekt durch ein Vollhauttransplantat aus der Inguinalhaut gedeckt worden. Mit der Pubertät begannen im bislang unauffälligen Transplantat die charakteristisch gekräuselten Schamhaare zu wachsen

So sind etwa Epidermis und Hornschicht der Fußsohlen und Handflächen besonders dick und durch das Papillarleistenmuster zur Haftung spezifiziert, an den Augenlidern besonders dünn (0,1 mm). Das Kollagengeflecht der Rückenhaut ist besonders massiv (30–40× dicker als die darüber liegende Epidermis), das der (beweglichen) Gesichtshaut hingegen besonders locker gewebt. Haare sind an Orten aktinischer oder mechanischer Gefährdung (Kopf) besonders dick und lang, an Orten besonderer Schweißproduktion (Achseln, Genitalregion) gekräuselt (Oberflächenzuwachs, bessere Verbreitung des Dufts). Die Melanozyten der Genitalregion sind androgensensitiv. Talgdrüsen sind am Kopf und den zentralen Rumpfpartien zahlreich und groß, sonst wenig und klein. Die Dichte der Nervenendigungen und Sinnesorganellen ist an den Akren und um die Körperöffnungen besonders hoch. An den Fußsohlen ermöglicht die pontonartige Architektur der Fettläppchen einen abgefederten Gang.

Die Terminologie des Dermatologen kennt die behaarte und die unbehaarte Haut, die seborrhoischen (Kopf, oberer Rumpf), die Intertrigo(große Beugen)-Areale, Feucht- und Trockenregionen, die Palmoplantarhaut sowie schließlich die freigetragenen (UV-exponierten) und die bedeckten Areale. Diese regionale Individualität ist die Grundlage der regionsspezifischen Ausprägung vieler Hautkrankheiten.

2.2 Epidermis

Die Epidermis (Abb. 2.1, Abb. 2.3) ist ein geschichtetes Plattenepithel ektodermaler Herkunft, das zu >90 % aus Keratinozyten besteht, aber auch den Rahmen für die knapp 10 % «symbiontischen Zellen» abgibt: Langerhans-Zellen, Melanozyten und Merkel-Zellen. Sie ist ständiger Erneuerung unterworfen: Die Keratinozyten entstehen durch Mitosen der Stammzellen der Basalschicht, durchwandern aktiv und individuell die Epidermis, durchlaufen dabei eine streng regulierte Differenzierung und wandeln sich schließlich «terminal» in die toten Korneozyten (Hornzellen) um. Die Epidermis wurde mit einem holokrinen Organ verglichen, dessen Endprodukt die Hornschicht ist (Sitz der Barrierefunktion).

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Abb. 2.3

Schematischer Aufbau der Epidermis (s. Text). Beachte, dass die Tonofilamente nur an ihrem Insertionspunkt eingezeichnet sind

Die Epidermis sitzt mit einer Basalmembran der Dermis auf. Die Grenzzone (dermoepidermale Junktionszone) verläuft wellen- oder sägezahnartig (Funktion: Verbesserung der Haftung und Reserve bei Dehnung); die Fortsätze der Epidermis in die Dermis werden als Retezapfen bezeichnet, die dazwischen liegenden Ausstülpungen der Dermis als dermale Papillen.

2.2.1 Aufbau und Funktion

Die Epidermis besteht aus 4 horizontalen Zelllagen mit jeweils besonderen morphologischen und funktionellen Charakteristika. Diese Zelllagen entsprechen verschiedenen Differenzierungsstadien und stehen zueinander in einem Fließgleichgewicht (Homöostase).

Zuunterst, der Basalmembran aufsitzend, liegt das aus zylindrischen Zellen bestehende einlagige Stratum basale, Sitz der Stammzellen und der Keratinozytenproliferation. Auf sie folgt das 2–5 Zelllagen dicke Stratum spinosum (Stachelzellschicht); in ihm treten eine Zunahme des Zellvolumens und eine allmähliche horizontale Umorientierung der Zellachse ein. Darüber das Stratum granulosum (Körnerschicht), eine 1–3 Zelllagen umfassende Schicht, die durch die tief basophilen Keratohyalinkörner (Vorläufer der Keratinmatrix) gekennzeichnet ist. Das obere Stratum granulosum ist der Schauplatz rapide ablaufender Differenzierungsvorgänge: Abplattung der Zellen, Verschwinden der Zellkerne und Zellorganellen, Dehydration, Ausbildung einer zementartigen Lipidsubstanz im Interzellularraum und des Cornified Envelope an der Plasmamembran und schließlich die Verhornung. Hier werden die Zellen starr, immobil und in einer streng geometrischen Anordnung aneinander fixiert. Das Stratum granulosum geht abrupt in die äußerste Zellschicht über, das Stratum corneum (Hornschicht). Dieses besteht aus 10–20 Zelllagen fest kohärenter, plättchenartiger, kernloser hexagonaler Korneozyten, die aus Keratinfilamenten in einer amorphen Proteinmatrix, umhüllt von einem starren Cornified Envelope, bestehen. Sie sind in Form einander überlappender und ineinander verzahnter geldrollenähnlicher Säulen angeordnet (Abb. 2.4, Abb. 2.5). Die Hornzellen sind die Zellen des Körpers mit dem größten Durchmesser (ca. 30 µm).

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Abb. 2.4

In der Höhe des Stratum granulosum geht die bislang regellose Anordnung der Keratinozyten in die regelmäßige Säulenarchitektur der Hornschicht über

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Abb. 2.5

Physikalische Erklärung der Säulenarchitektur der Hornschicht und der hexagonalen Form der Korneozyten. In den lebenden Schichten der Epidermis nehmen die (verformbaren) Keratinozyten zwangsläufig jene geometrische Form an, bei der sie am oberflächensparendsten, zwischenraumlos gepackt werden können; dies ist ein sogenannter Tetrakaidekaeder (Körper mit 8 hexagonalen und 6 quadratischen Seitenflächen). Im Zuge der Differenzierung kommt es zur Abplattung und Erstarrung der Zellen unter Erhaltung der Grundform. Resultat: hexagonale Plättchen

Die säulenartige Anordnung der Hornzellen ist ein Ausdruck langsamer, geordneter Proliferation. Sie fehlt an manchen Körperstellen (Handflächen, Fußsohlen) und bei hyperproliferativen Zuständen.

Ultrastrukturelle Organisation der Keratinozyten

Außer den regulären Zellorganellen (Golgi-Apparat, raues endoplasmatisches Retikulum, Mitochondrien etc.) besitzen die Keratinozyten mehrere für sie charakteristische, zum Teil spezifische Strukturen (vgl. Abb. 2.8).

Zytoplasmatische Filamente (Zytoskelett)

Keratinozyten enthalten zwei unabhängige Fasernetze, die Keratin- und die Aktinfilamente. Beide durchziehen gebündelt das Zytoplasma, inserieren an Adhäsionsorganellen der Zellmembran und erfüllen mechanische Aufgaben.

Keratinfilamente (Tonofilamente) sind intermediäre Filamente (10 nm), bestehen aus Zytokeratinen, sind um den Zellkern verdichtet und setzen allseits an Desmosomen bzw. Hemidesmosomen an. Im Str. basale sind sie fein und bestehen aus den «basalen» Keratinen (K5/K14; s. unten); im Str. spinosum sind sie breit und durch die neusynthetisierten Keratine K1/K10 ergänzt bzw. ersetzt. Sie haben mechanische Funktion (Verspannungssystem der Keratinozyten) und steuern den fibrillären Anteil des Keratins bei. Sie bilden als Hauptbestandteil des Str. corneum die äußerste Hülle der Haut und als «harte Keratine» das Baumaterial von Haaren und Nägeln.

Aktinfilamente sind Mikrofilamente (7 nm). Sie inserieren allseits an den Adhärenzkontakten (s. unten) und dienen der Zellfestigkeit («Stressfasern»), Adhärenz, Lokomotion und spielen eine wichtige Rolle in der Morphogenese.

Zell-Zell-Verbindungen (Adhäsionsstrukturen, «Junctions»)

Die Keratinozyten sind untereinander durch spezielle Adhäsionsstrukturen verbunden, die teils dem mechanischen Zusammenhalt, teils der zytoplasmatischen Kommunikation bzw. als Diffusionshindernis des Interzellulärraumes dienen. Man unterscheidet die Desmosomen (Maculae adhaerentes), die Adhärenzkontakte (Adherence juntions, Zonulae adhaerentes), die Gap junctions (Nexus) sowie die Tight junctions (Zonulae occludentes) (Abb. 2.6). Diese Organellen sind keine permanenten Strukturen, sondern werden ständig auf- und abgebaut (sonst wäre eine individuelle Zellbewegung unmöglich).

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Abb. 2.6

Zell-Zell-Kontakte (junctions) der Epidermis. Beschreibung s. Text

Desmosomen (Haftplatten) tragen die Hauptlast der interzellulären Adhäsion. Sie sind Spezifikationen der Zellmembran, die aus umschriebenen plattenartigen Verdickungen an deren Innenseite (Plaque) gebildet werden. Je zwei solcher Platten liegen einander symmetrisch gegenüber, getrennt durch den stark erweiterten (30 nm) Interzellularraum (Desmoglia), in dessen Mitte sich eine schmale Verdichtungsplatte findet. Die Plaques besitzen an ihrer zytoplasmatischen Seite (innere desmosomale Plaque) Verankerungsstrukturen für die Keratinfilamente (Desmoplakin I und II), an ihrer Membranseite (äußere desmosomale Plaque) eine Verankerung (Plakoglobin) für die Familien der Desmogleine (Dsg) und Desmocolline (Dsc), den eigentlichen Bindegliedern zwischen den benachbarten Keratinozyten. Desmogleine und Desmocolline sind Cadherine (kalziumabhängige transmembrane Adhäsionsmoleküle), deren extrazelluläre Domänen an diejenigen des Gegenübers binden (Abb. 2.7). Plakoglobin, auch γ-Catenin genannt, kann sowohl desmosomale als auch klassische Cadherine binden. Für die Zellverbindung scheinen sowohl heterophile als auch homophile Interaktionen zwischen Desmoglein- und Desmocollinproteinen erforderlich zu sein. Weitere Plaqueproteine wirken als Verbindungs- und Funktionsproteine (z. B. Plakophilin, Perp, Envoplakin, Periplakin). Einige der desmosomalen Komponenten werden durch Multigenfamilien kodiert; es existieren 4 Gene für Dsg (Dsg 1–4), 3 für Dsc (Dsc 1–3) und 3 für Plakophilin. Mehrere Dsg- und Dsc-Isoformen können gleichzeitig in derselben Zelle vorhanden sein, sogar im selben Desmosom; man nimmt an, dass die Proteinzusammensetzung des Desmosoms dessen Haftfähigkeit bestimmt: Änderungen derselben könnten wesentliche Rolle bei Vorgängen wie Zellmigration und der Embryonalentwicklung spielen.

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Abb. 2.7

Struktur von Desmosom, Hemidesmosom und fokalem Kontakt. Beschreibung s. Text

Ein gutes Beispiel für die Dynamik der Desmosomen ist die Entwicklung von Hautanhangsgebilden wie Haarfollikel oder Drüsen im Rahmen der Embryogenese. Die Anfangsschritte sind identisch, unabhängig davon, welche Struktur sich später entwickelt: Die basalen Keratinozyten verändern zuerst ihre Polarität, reduzieren die Expression desmosomaler Proteine, durchbrechen dann die Basalmembran und invadieren die Dermis. Hier differenzieren sie «neu» und bauen wieder Desmosomenproteine auf. Die Wnt- und NF-κB-Signalwege spielen hierbei eine wichtige Rolle, doch sind die molekularen Vorgänge noch nicht zur Gänze aufgeklärt. Es ist anzunehmen, dass die Invasion der Kerationzyten in die Dermis im Rahmen der Wundheilung und der Karzinogenese nach analogen Mustern verläuft.

Desmosomen sind mehr als nur ein «interzellulärer Klebekitt»: Neben ihrer gewebestabilisierenden Funktion wirken sie auch als Signaltransduktoren. Die pathophysiologischen Veränderungen beim Pemphigus werden z. T. durch intrazelluläre Prozesse verursacht, die über die Desmosomen nach Bindung der spezifischen Autoantikörper vermittelt werden. Desmosomen greifen über intrazelluläre Signale in das Zellwachstum ein und spielen auch in der Karzinogenese eine Rolle.

Schäden des interzellulären Adhäsionsapparates (der desmosomale Proteine) führen zum Verlust des Zusammenhalts der Keratinozyten (Akantholyse). Solche Schäden können verschiedener Natur sein. Eine wichtige Ursache ist die Bildung von gegen sie gerichteten Autoantikörpern; das Resultat ist Blasenbildung (klinische Hauptmanifestation: Krankheiten der Pemphigus-Gruppe, Abschn. 14.​1.​1). Eine weitere Ursache sind genetische Anlagemängel: schwere Defekte sind mit dem Leben nicht vereinbar, weniger gravierende treten unter verschiedenartigen Bildern in Erscheinung, wobei Blasen selten sind (z. B. bei Desmocollin-3-Mutationen). Im Vordergund stehen Fehlbildungen (z. B. woolly hair syndrome, Hypotrichose), kompensatorische Hyperkeratose (z. B. striäres palmoplantares Keratoderm bei Desmoglein-1- Mutationen) oder Kardiomyopathien (z. B. Naxos-Syndrom bei Plakoglobinmutationen – Desmosomen finden sich auch im Herzmuskel).

Jeder Keratinozyt besitzt Hunderte von Desmosomen, die nach Fixierung im histologischen Präparat den Zellen ein stacheliges («spinöses») Aussehen geben (die Zelle schrumpft, bleibt aber mit den Desmosomen an der Nachbarzelle hängen: Auszipfelung).

Hemidesmosomen sind «halben» Desmosomen analoge Organellen, die der Bindung der Epidermis an der Basalmembranzone dienen (s. unten).

Adhärenzkontakte (Adherence Junctions) besitzen einen ähnlichen Aufbau wie Desmosomen (allerdings schlankere Plaque, Interzellularraum weniger verbreitert, keine mediane Verdichtungsplatte). Sie dienen der Verbindung der Aktinnetzwerke benachbarter Zellen. An der zytoplasmatischen Seite der Plaque inserieren die Aktinfilamente. Adhärenzkontakte bestehen aus Cadherinen (vorwiegend E- und P-Cadherine), welche über Catenin, Vinculin und alpha-Actinin am dynamischen Auf- und Umbau der Aktinfilamente mitwirken. Damit koordinieren Adhärenzkontakte die Wanderung der Keratinozyten durch die Epidermis. Kindlin verknüpft Aktinfilamente über Adhäsionsmoleküle (Integrine) mit dem Extrazellulärraum. Mutationen im Kindlin-Gen ziehen Blasenbildung, Photosensititvität und Atrophie der Epidermis nach sich (Kindler-Syndrom, Abschn. 16.​3).

Fokale Kontakte sind die Pendants der Adhärenzkontakte zu den Hemidesmosomen, sie liegen an der Basalmembranzone, in sie inserieren Aktinfilamente (Abb. 2.6). Wesentliche Komponenten sind α1β3-Integrin, das an Laminin 311 bindet sowie der Komplex Kindlin, Vinculin, Talin, der an Kollagen XIII bindet. Intrazelluläre Aktinfilamente inserieren an α1β3-Integrin und Kindlin (Abb. 2.6, Abb. 2.35).

Gap Junctions dienen nicht der Adhärenz, sondern sind Kommunikationskanäle zwischen den Keratinozyten (für Ionen, Wasser, organische Moleküle etc.). Sie bestehen aus hexameren Komplexen von Connexinen. Genetische Defekte der Connexine liegen verschiedenen Keratodermien und ektodermalen Dysplasien zugrunde.

Tight Junctions sind multiple, strangartig angeordnete, punktförmige Kontaktstellen benachbarter Zellen, die eine völlige Versiegelung des Interzellularraumes bewirken; sie stellen dadurch eine Diffusionsbarriere wie auch Grenzen für die freie Beweglichkeit von Membranproteinen dar. In Keratinozyten treten sie erst im oberen Str. granulosum auf; sie sind gürtelförmig in deren apikalem (nach außen gewandten) Bereich lokalisiert und sind hier, gemeinsam mit den Lipidlamellen (s. unten), für die ab hier einsetzende Impermeabilität des Interzellularraums verantwortlich. Sie bestehen u. a. aus Claudin und Occludin und sind über die Zonula-occludens-Proteine mit den Aktinfilamenten verbunden.

Aktivierte Langerhans-Zellen (s. unten) sind imstande, die Tight Junctions mit ihren Dendriten zu penetrieren und mit diesen außen liegende Antigene aufzunehmen. Dies ist allerdings kein simples Durchbohren, sondern ein aktiver Prozess, bei dem die Tight Junctions die Penetration zulassen und die Lücken danach wieder rasch durch Aufbau neuer Kontakte mit Hilfe der Proteine Claudin und Tricellulin schließen, sodass die Integrität der Versiegelung erhalten bleibt. Langerhans-Zellen können somit mit ihren Dendriten im Str. granulosum nach Antigenen Ausschau halten, ohne dabei die Barriere zu verletzten.

Epidermaler Extrazellularraum

Dieses schmale Spaltsystem von konstanter Breite (18 nm) ist von Glykosaminoglykanen (Heparan-, Chondroitinsulfat) erfüllt, enthält die Oberflächenmoleküle der Keratinozyten (u. a. auch die Adhäsionsmoleküle – Cadherine, Integrine) und ist bis in die Höhe des Str. granulosum auch für höhermolekulare Stoffe (Obergrenze ca. 500 kDa) durchlässig (Ernährung der Epidermis!) – bis zum Eintritt der Odlandkörperchen (s. unten).

Dermoepidermale Junktionszone (Basalmembranzone, BMZ) (Abb. 2.7, Abb. 2.8)

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Abb. 2.8

Ultrastrukturelles Bild der dermoepidermalen Junktionszone. Die obere Hälfte des Bildes wird von einem Keratinozyten mit seinen charakteristischen Tonofilamentbündeln (T) eingenommen, die in den Hemidesmosomen (H) inserieren. Die Basallamina (BL) verläuft parallel zur Zellmembran des Keratinozyten, von dieser durch eine helle Zone, die Lamina lucida, getrennt. In die Basallamina inserieren auf der dermalen Seite die Ankerfibrillen (AF, Pfeile), die ihrerseits wieder im dermalen Kollagen (K) verankert sind

Die Grenzfläche zwischen Epidermis und Dermis ist wegen der sehr unterschiedlichen mechanischen Eigenschaften dieser Gewebstypen außerordentlich komplex aufgebaut, ist aber trotzdem ein locus minoris resistentiae und Schauplatz zahlreicher pathologischer Vorgänge. Sie besteht, von außen nach innen, aus folgenden Anteilen (Abb. 2.8):

der Zellmembran der basalen Keratinozyten mit Hemidesmosomen und Adhäsionsmolekülen;

der im Elektronenmikroskop hell erscheinenden 25–50 nm breiten Lamina lucida, ein dem epidermalen Interzellularraum vergleichbarer und mit diesem kommunizierender Spaltraum. Er enthält die Ankerfilamente, Adhäsionmoleküle, Oberflächenmoleküle, Fibronektin und Glykosaminoglykane (Heparansulfat);

der im Elektronenmikroskop dunkel erscheinenden Basallamina (Lamina densa, 20–50 nm); sie besteht aus Kollagen IV, Laminin 332/311 und anderen Proteinen (Fibulin, BM-40);

dem sublaminären Raum unterhalb der Lamina densa; dieser enthält verschiedene Fasertypen, insbesondere die Ankerfibrillen.

Die Basallamina bildet einen porösen, semipermeablen Filter, der den Austausch von Flüssigkeiten und Zellen zwischen Epidermis und Dermis ermöglicht. Sie gibt der Junktionszone Stabilität und reguliert Proliferation, Adhäsion und Migration von Keratinozyten und Fibroblasten – meist über Vermittlung von Integrinen und Syndecanen.

Kollagen IV (Abschn. 2.5.2): ein heteropolymeres Kollagen, das nicht Fasern, sondern ein zweidimensionales Netz verflochtener Di- und Tetramere ausbildet.

Laminine und Nidogen: Laminine (Abschn. 2.5.1) sind eine Familie großer Glykoproteine (900 kDa) von kreuzförmiger Molekülform, an die das kleine Nidogen bindet. Der Komplex assoziiert sich mit dem Kollagen-IV-Netzwerk und ist Substrat für die Anhaftung von Zellen. Das hier wahrscheinlich wichtigste Laminin ist Laminin 332 (Laminin 5, früher Epiligrin, Nicein, Kalinin); es bindet an BPAG2 und ist der Hauptligand des α6β4-Integrin. Laminin 311 (Laminin 6) bindet über Nidogen an Kollagen IV der Basallamina.

Mechanische Verankerung der Epidermis an die Dermis

Diese setzt sich aus zwei Schenkeln zusammen:

1.

Haftapparat der Epidermis an die Basallamina

2.

Verankerung der Basallamina an das Kollagengeflecht der Dermis

Der erste Schenkel wird durch Hemidesmosomen sowie die die Lamina lucida durchquerenden und an der Lamina densa inserierenden Ankerfilamente vermittelt, der zweite durch Ankerfibrillen.

Diese Zweigliedrigkeit ist sinnvoll, da die Zwischenschaltung der reißfesten, aber elastischen Basallamina Scherkräfte reduziert. Die meisten dieser Strukturen sind für die Haut spezifisch (so besitzen andere Basalmembranen des Körpers weder die Pemphigoidantigene noch Ankerfibrillen etc.).

Hemidesmosomen (Abb. 2.7, Abb. 2.8) ähneln «halben» Desmosomen. Sie bestehen aus einer (einzigen) Plaque, an deren Zytoplasmaseite Keratinfilamente inserieren. Verankert sind die Keratinfilamente in zwei den Desmoplakinen der Desmosomen analogen und teils homologen Proteinen: Plektin und bullöses Pemphigoidantigen 1 (BPAG1, 230 kDa). Die Adhäsionsstrukturen zur Basallamina sind nicht Cadherine, sondern

das transmembrane bullöse Pemphigoidantigen 2 (BPAG2, 180 kDa, Kollagen XVII). Dessen intrazellulärer globulärer Anteil ist besonders groß (eigene Ankerfunktion, Verbindung mit Plectin und BPAG1), der extrazelluläre Anteil besitzt eine Kollagendomäne und bindet an Proteine der Ankerfilamente (Laminin 332 und 311);

α6β4-Integrin. Auch dieses besitzt eine große intrazelluläre Domäne, die extrazelluläre Domäne bindet an Laminin 5. CD151, ein Angehöriger der Tetraspaninsuperfamile, bindet an α6β4- bzw. α3β1-Integrin und trägt damit zur Adhäsion bei.

Ankerfilamente enthalten Laminin 332 und die Ektodomäne von Kollagen VII und nehmen eine schlaufenförmige Form an, was der stabilen Verankerung in der Lamina densa zugutekommt.

Ankerfibrillen sind aus Kollagen VII bestehende, typisch nicht periodisch gebänderte Fasern, die von der Basallamina schleifenartig in die sublaminäre Zone strahlen und dort in speziellen basalmembranähnlichen globulären Strukturen (anchoring plaques) enden oder auch zurück an die Basallamina führen. Die Gesamtheit der Ankerfibrillen bildet ein multipel verbundenes Schlaufenwerk, durch dessen Maschen dermale Kollagenfasern fädeln und dadurch die gesamte Basalmembranzone fest an das Kollagengeflecht knüpfen. Autoantikörper gegen Kollagen VII bzw. Mutationen im korrespondierenden Gen führen zu blasenbildenden Hautkrankheiten (Epidermolysis bullosa acquisita bzw. dystrophe Epidermolysis bullosa).

Unabhängig von den Ankerfibrillen inserieren ferner Oxytalanfasern (unreife elastische Fasern) in die Basallamina und stehen nach unten mit dem elastischen Netzwerk (Elauninfasern) in Verbindung.

Die dermoepidermale Junktionszone ist demnach aus einer Hierarchie von untereinander und mit den benachbarten Zellen interagierenden Strukturelementen aufgebaut. Kontinuitätstrennungen in der Junktionszone können durch Schäden in jeder der genannten Strukturen bedingt sein, sehen lichtmikroskopisch jedoch ähnlich oder gleich aus, weshalb sie summarisch als «junktional» bezeichnet werden. Die Unterscheidung erfolgt ultrastrukturell oder durch Immunfluoreszenz. Schäden an den genannten spezifischen Strukturen können durch genetische Defekte oder Autoimmunreaktionen zustande kommen; die entstehenden klinischen Bilder weisen oft erstaunliche Parallelen auf.

Weitere elektronenmikroskopische Strukturen der Keratinozyten

Keratohyalinkörner

Diese lichtmikroskopisch basophilen Strukturen des Str. granulosum sind amorphe, elektronendichte, klumpig konfigurierte, zytoplasmatische Strukturen. Sie bestehen hauptsächlich aus an Keratinfilamente angelagertem Profilaggrin (s. unten).

Odland-Körperchen (lamellar bodies)

Diese sind kleine, lamellierte Zellorganellen. Sie treten im oberen Str. spinosum in Erscheinung, enthalten Lipide (Glyko-, Phospholipide, Sterole), reichlich Enzyme (Lipasen, Proteasen, saure Phosphatase etc.) und antimikrobielle Peptide, werden im Str. granulosum in den Interzellularraum ausgestoßen und prozessieren dort die Bildung einer weitgehend impermeablen Kittsubstanz (s. unten).

Cornified Envelope der Hornzellen

Es stellt eine aus mehreren Proteinen (Involukrin, Loricrin, Keratolinin etc.) und Lipiden bestehende Verdichtung des inneren Anteils der Zellmembran (15 nm) dar, die den Hornzellen ihre rigide Beschaffenheit verleiht.

Melanosomen bzw. Melanosomenkomplexe

S. unten.

2.2.2 Epidermale Kinetik

Die Keratinozyten der Epidermis stellen eine sich kontinuierlich erneuernde Zellpopulation dar, in der Zellgewinn (Mitosen) und Zellverlust (terminale Differenzierung und Apoptose) einander die Waage halten – homöostatische Proliferation (steady state). Die einzelnen Schichten der Epidermis (d. h. Stadien der Differenzierung) stehen daher zueinander im Verhältnis eines Fließgleichgewichts, in dem – anders als bei den meisten Organen – Regeneration und Funktion gekoppelt sind.

Die Hornschicht, als Endprodukt der Differenzierung, ist keine fixe Struktur, sondern wird ständig durch Abschilferung nach außen und Rekrutierung von unten erneuert. Dadurch wird plausibel, dass Schäden der Hornschicht Auswirkungen auf die Proliferationstätigkeit (z. B. Wundheilung) und umgekehrt Änderungen der Proliferation Auswirkungen auf die Funktion der Hornschicht haben (z. B. Verhornungsmängel).

Mitosen laufen normalerweise nur in der Basalschicht ab. Die Fähigkeit zur Zellteilung bleibt im Str. spinosum prinzipiell noch erhalten, wird dort aber nur unter besonderen Umständen manifest (z. B. bei Wundheilung, Psoriasis). Mit Eintritt der terminalen Differenzierung im Str. granulosum geht sie verloren.

Mitosetätigkeit und Zellzyklus

Die Basalschicht enthält die durch den Zellzyklus rotierenden Zellen; die aus ihr aufsteigenden Zellen sind für die terminale Differenzierung bestimmt. Die Mitoserate normaler Epidermis beträgt <1 % der Basalzellen, der ³H-Thymidin-Markierungsindex (der Anteil von in der DNA-Synthesephase befindlichen Zellen) zwischen 3 und 4 %. Die Dauer von Mitose- und Synthesephase beträgt ca. 1 bzw. 8 h; über die der übrigen Zyklusphasen liegen unterschiedliche Daten vor. Klar ist, dass die G1-Phase von sehr variabler Dauer ist. Die Gesamtdauer des Zyklus wird zwischen 150 und 300 h angegeben. Nur ein Teil der Basalzellen rotiert durch den Zellzyklus, während der größere Teil (etwa 60 %) «ruht» (G0-Population) und als «strategische Reserve» dient (Abb. 2.9). Ob es auch eine analoge «ruhende» Population in der G2-Phase gibt, ist noch unklar.

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Abb. 2.9

Modell des Zellzyklus. Dieser besteht aus 4 Phasen: Mitose (M), G1-Phase (Interphase), DNA-Synthesephase (S) und G2-Phase. «G» bedeutet «gap», das heißt etwa «Aktivitätsloch» des Zellkerns (der Kern scheint inaktiv, da er weder DNA synthetisiert noch in Teilung begriffen ist). Nach der Mitose hat die Basalzelle 4 Optionen: sofortiger Wiedereintritt in den Zellzyklus, Differenzierung, Zelltod durch Apoptose oder Verharren in Ruheposition außerhalb des Zellzyklus (G0-Phase)

Die Mitosen erfolgen in den Stammzellen (den «unsterblichen», d. h. nicht differenzierenden Trägern der gewebsspezifischen Genomkonfiguration). Stammzellen finden sich angereichert an den unteren Polen der Retezapfen (interfollikuläre Stammzellen) und in der «Wulstregion» des Haarfollikels. Die Stammzellen des Haarwulstes können ebenfalls zur Proliferation der interfollikulären Epidermis beitragen, allerdings tun sie dies nur nach Traumen. Durch die Teilung von Stammzellen werden wieder eine Stammzelle und transiente «Übergangs-»(Amplifikations-)Zellen erzeugt. Diese sind zu einigen (3–4) «Amplifikationsmitosen» fähig, fallen aber dann der Differenzierung anheim. Die Produktion einer transienten Amplifikationszelle führt daher zu 8–16 terminal differenzierenden Zellen (Abb. 2.10). Die asymmetrische Zellteilung ermöglicht es, dass aus einer Stammzelle sowohl eine Zelle mit den Charakteristika einer Stammzelle als auch eine andere, sich differenzierende Zelle hervorgehen; dieser Vorgang ist streng reguliert. Ist die Regulation defekt, kommt es zu Störungen der Proliferation (bei der Karzinogenese) und/oder der Differenzierung (Barriere).

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Abb. 2.10

Konzept der Stammzellen (s. Text). S, Stammzelle; A, Amplifikationszelle; D, differenzierende Zelle

Die Hauptlast der Mitosetätigkeit wird daher von den Amplifikationszellen getragen, während die Stammzellen nur langsam proliferieren; sie bilden das Reservoir für die Epidermis. Dieses System ist sehr sinnvoll, da Fehler im heiklen Prozess der Replikation in den zur Differenzierung bestimmten Amplifikationszellen automatisch durch die terminale Differenzierung eliminiert werden; die Stammzellen entgehen dieser Kontrolle, stellen aber nur einen kleinen Teil der Mitosen (Minimierung des Risikos).

Migration der Keratinozyten

Die terminale Differenzierung der Keratinozyten geht mit dem Ausstieg aus dem Zellzyklus einher, gefolgt von der Loslösung der Zellen aus dem Str. basale. Diese ist mit einer Inaktivierung von Integrinen und extrazellulären Matrixrezeptoren verbunden, die die Verankerung der Keratinozyten an der Basalmembran mediieren. Die Durchwanderung des Str. spinosum erfolgt einzeln, unabhängig voneinander und aktiv (treibende Kraft ist nicht der Populationsdruck der neugebildeten Zellen, die «Vis a tergo»). Diese Individualität findet allerdings im Str. granulosum durch die terminale Differenzierung ihr Ende: diese erfolgt synchron, der weitere Aufstieg erfolgt im Verband. Die Transitzeit eines Keratinozyten durch das Str. spinosum beträgt etwa 14 Tage, der Turnover (Erneuerungszeit) der Hornschicht gleichfalls etwa 2 Wochen. Die durchschnittliche Zeit zwischen der «Geburt» eines Keratinozyten und seiner Abschilferung von der Hautoberfläche beträgt daher etwa 1 Monat.

Regulation der Zellproliferation

Die unter Normalbedingungen als steady state ablaufende epidermale Proliferation reagiert auf jegliche traumatische, thermische, aktinische, chemische oder entzündliche Reize mit Anstieg der Mitoseaktivität. Am klarsten zeigt sich dies bei der Wundheilung: Kleinste Verletzungen der Epidermis rufen nach einer etwa 24-stündigen Latenzperiode eine synchronisierte Mitosewelle der Basalschicht hervor. Ziel ist offensichtlich der Ersatz des geschädigten oder verlorengegangenen Gewebes und die Schließung des Defekts. Der ersten Welle synchroner Proliferation folgen weitere schwächere, bis mit Abschluss der Wundheilung das ursprüngliche Proliferationsgleichgewicht wiederhergestellt ist. Die sichtbare Manifestation der Hyperproliferation ist die nachfolgende Ausbildung von Schuppen – ein Ausdruck der mangelnden Differenzierung der unter Hyperproliferation gebildeten Hornschicht. Vom kinetischen Standpunkt aus wird der Wachstumsstimulus vornehmlich durch Rekrutierung der ruhenden Zellen (G0-Population) umgesetzt, was zur synchronisierten DNA-Synthese führt. Weitere Mechanismen sind Vermehrung der Zahl der Amplifikationsteilungen, die Verkürzung einzelner Zyklusphasen (in erster Linie der G1-Phase) und die Drosselung der Apoptose.

Die Steigerung der Proliferation ist demnach ein empfindliches Instrument, mit dem die Epidermis auf den ständigen Einfluss mechanischer und anderer Reize aus der Umwelt reagiert und die Homöostase der Epidermis garantiert. Die Mechanismen dieser Regulation sind komplex. Zahlreiche Glieder des Zytokinnetzwerks sind imstande, bei Aktivierung oder Schädigung der Keratinozyten direkt oder indirekt deren Wachstum positiv oder negativ zu beeinflussen. Potente Wachstumsstimulatoren, vorwiegend mit auto- und parakriner Wirkung, sind IL-1, IL-6 sowie Wuchsfaktoren wie EGF, TGF-α, basischer und saurer FGF, KGF; wachstumsbremsend wirkt TNF.

Rolle der Apoptose

Apoptose, der «geplante» Zelltod, spielt bei vielen physiologischen und pathologischen Prozessen der Haut eine fundamentale Rolle. Bei Steady-state-Proliferation wird ein beträchtlicher Teil der produzierten Keratinozyten der Apoptose zugeführt; bei Bedarf wird dieser Teil jedoch stattdessen in die terminale Differenzierung umgelenkt (strategische Reserve). Die Apoptose der Haut manifestiert sich durch Apoptose-Körperchen (kleine, sphärische, eosinophile, kernlose Gebilde in den unteren Schichten der Epidermis). In normaler Haut sind sie nur in geringer Zahl vorhanden (was auf ihre schnelle Beseitigung durch Phagozytose zurückzuführen ist), bei manchen Krankheiten jedoch augenfällig (Lichen planus – Abb. 2.11, Sonnenbrand, M. Darier, Basaliom, Plattenepithelkarzinom u. a. m.). Diese Körperchen sind ein altbekanntes Phänomen der Dermatohistopathologie und tragen viele Bezeichnungen (cytoid bodies, colloid bodies, dyskeratotische Zellen, sunburn cells etc.).

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Abb. 2.11

Lichen planus, direkte Immunfluoreszenz. Traubenförmig aggregierte cytoid bodies entlang der Basalmembran, FITC-anti-IgM

Die Apoptose erklärt einige alte Paradoxa: z. B. warum pro Zeiteinheit weniger Korneozyten abgeschilfert werden als Mitosen ablaufen; warum manche Tumoren (z. B. Basaliom) viele Mitosen aufweisen, aber nur langsam wachsen; und warum bei hyperproliferativen Prozessen (z. B. Psoriasis) nur wenige cytoid bodies vorhanden sind. Die Induktion der Katagenphase am Haarfollikel ist ein Phänomen der Apoptose; pathologisch gesteigert ist es bei Katageneffluvien und bei der Alopecia areata. Auch die Wirkung vieler Medikamente (z. B. Dithranol, Retinoide, Zytostatika) und der Photo- und Radiotherapie läuft über Induktion der Apoptose.

Apoptose

Apoptose ist ein Mechanismus, mit dem sich der Organismus jener Zellen entledigt, die ihn hindern oder ihm schaden könnten. Sie ist ein aktiver Prozess, der in geregelten Bahnen abläuft und durch bestimmte Signale ausgelöst wird. Im Gegensatz zur Nekrose (d. h. Gewebstod durch äußeren Insult) verläuft die Apoptose nicht entzündlich und ohne Schaden für die Nachbarschaft (das Wort Apoptose, griechisch für «Abfallen», vergleicht diesen Zelltod mit dem friedlichen herbstlichen Laubfall). Beispiele für die vielfältigen Aufgaben der Apoptose sind: Raumbeschaffung für neue Strukturen auf Kosten von alten im Rahmen der Embryogenese; Homöostase der Gewebe; Beseitigung alternder, virusinfizierter oder mutierter Zellen; Deletion autoreaktiver T-Zell-Klone; Beseitigung von Immunzellen aus den «immunologisch privilegierten Organen» u. a. m.

Apoptose ist ein kurzdauernder Prozess (Minuten), der mit der Desintegration der Mitochondrien beginnt. Die Adhäsion an Nachbarzellen geht verloren (Anoikis), die Zelle schrumpft, das Kernchromatin wird durch Endonukleasen in Fragmente ebenmäßiger Länge zerteilt, die Zellmembran entwickelt blasige Auswüchse und stülpt bestimmte Phospholipide von der Innen- an die Außenseite (Bindungsstelle für Rezeptoren von Phagozyten). Schließlich zerfällt die Zelle in mehrere apoptotische Körperchen, wird phagozytiert und abgebaut.

Signale, die die Apoptose einleiten, können von innerhalb wie von außerhalb der Zelle kommen. Innere Signale entstehen durch Zellschäden (z. B. DNA-Schäden durch Oxidation, UV-Strahlen, Mutationen); sie bewirken, dass das an der äußeren Mitochondrienmembran gelegene antiapoptotische Protein Bcl-2 seine Schutzfunktion einbüßt und Cytochrom C ins Zytoplasma austreten lässt. Dieses verbindet sich mit anderen Komponenten zum Apoptosom, das die Kaskade der Caspasen in Gang setzt (eine Gruppe von mehr als 2 Dutzend Proteasen, die Eiweiße vorwiegend an Aspartatresten spalten). Es folgt die Auflösung sämtlicher struktureller Proteine der Zelle. Äußere Signale bedienen sich der «Todesaktivatoren» CD95-/Fas-Ligand, TRAIL oder TNF, die über die ubiquitären spezifischen Rezeptoren gleichfalls Caspasen aktivieren. CD95-/FasL wird z. B. von zytotoxischen Zellen exprimiert und aktiviert CD95/Fas durch direkten Zellkontakt.

Zahlreiche die Apoptose fördernde bzw. hindernde Regulatoren sind bekannt. Ein wichtiger Apoptosepromotor ist p53, der mutierte Zellen in die Apoptose treibt («Hüter des Genoms»). Viele Neoplasien der Haut sind mit defektem p53 verbunden.

2.2.3 Differenzierung der Keratinozyten

Thomas Schwarz³ , Peter Fritsch⁴  und Thomas Schwarz³ 

(3)

Klinik für Dermatologie, Allergologie und Venerologie, Univ.-Klinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel, Rosalind-Franklin-Straße 7, 24105 Kiel, Deutschland

(4)

Venerologie und Allergologie, Medizinische Universität Innsbruck, Anichstraße 35, 6020 Innsbruck, Österreich

Die Umwandlung lebender Keratinozyten in die funktionstragende Hornschicht erfolgt im Str. granulosum. Hier werden synchron Syntheseprodukte freigesetzt, die während der zweiwöchigen Reise in das Str. granulosum langsam auf 4 getrennten, aber parallelen Reaktionswegen vorbereitet wurden. Diese Wege sind (Abb. 2.12):

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Abb. 2.12

Differenzierungsgang der Keratinozyten (s. Text)

Keratinsynthese

Keratinfilamente bestehen aus den hochstabilen, unlöslichen Zytokeratinen (Polypeptidketten von 40–70 kDa, bestehend aus helikalen und nonhelikalen Domänen) (Abb. 2.13), den hauptsächlichen epidermalen Strukturproteinen. Es handelt sich um strukturell analoge Polypeptide, die einer Multigenfamilie angehören. 54 solcher Zytokeratine sind bekannt, die zwei Familien bilden: Familie I umfasst die sauren (K9–K28, K31–K40), Familie II die neutralen bis alkalischen Polypeptide (K1–K8, K71–K86). Familie-I-Gene sind auf Chromosom 17q, Familie-II-Gene auf Chromosom 12q lokalisiert. Die kontinuierliche Entdeckung neuer Keratingene machte eine Revision der Nomenklatur erforderlich (Tab. 2.1). Die neue Klassifikation teilt die 67 humanen Keratingene in 3 Gruppen ein: epitheliale Keratingene (n=37), Haarkeratingene (n=17) undKeratinpseudogene (Abschnitte der menschlichen DNA, die strukturell Genen ähneln, aber nicht für ein funktionelles Protein kodieren; n=13).

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Abb. 2.13

Schematische Darstellung eines Keratinheterodimers: Je eine Typ-I- und eine Typ-II-Polypeptidkette sind parallel aneinander gebunden. Beide Ketten bestehen aus zentralen α-helikalen Domänen (je 4 Abschnitte mit Verbindungsregionen – L) und variabel gestalteten Kopf- und Schwanzdomänen

Tab. 2.1

Keratine: Nomenklatur*

Epitheliale Keratine, Haarkeratine

irs, innere Haarwurzelscheide; Pseudogene sind nicht enthalten.

* Nach: Schweizer J, Bowden PE, Coulombe PA et al. (2006) New consensus nomenclature for mammalian keratins. J Cell Biol 174:16

Bausteine der Keratinfilamente sind Dimere. Diese bestehen jeweils aus einem Paar parallel ausgerichteter und reißverschlussartig an ihren hydrophoben Gruppen aneinander gebundener Polypeptide (Coiled-coil-Doppelhelices; einfache Helices sind nicht stabil). Die Dimere werden komplementär aus je einem Vertreter der beiden Familien gebildet; Dimere ordnen sich (versetzt) parallel zu Tetrameren, diese wieder durch Elongation zu Keratinfilamenten. Von den unendlich vielen Kombinationsmöglichkeiten treten in vivo nur wenige auf. Diese Kombinationen sind typisch für verschiedene Epithelien, Differenzierungsstufen, Anhangsgebilde und für den Zustand der Hyperproliferation. Punktmutationen in Zytokeratingenen wurden als Ursache verschiedener Genodermatosen identifiziert.

Das Auftreten der Zytokeratine in der Epidermis korreliert mit der Differenzierung. Im Str. basale werden die niedrigmolekularen «basalen» Zytokeratine synthetisiert (Keratin 5/14 – Basalzellmarker; weniger stark ist K15 exprimiert, es kann in Abwesenheit von K14 mit K5 interagieren); während des Differenzierungsgangs werden diese (auf transkriptioneller Ebene) zugunsten der hochmolekularen zurückgedrängt (Keratin 1/10 – Differenzierungsmarker). Im Str. granulosum wird zusätzlich K2 als Verstärkungskeratin exprimiert. Für die Palmoplantarhaut spezifisch ist das Zytokeratin K9. Die Zytokeratine K6, K16 und K17 werden nicht nur palmopantar, sondern auch in Keratinozyten von Nagelbett und Haarfollikel, in verhornender Mukosa und in Schweiß- und Talgdrüsen exprimiert. Sie werden rasch in Situationen der Hyperproliferation induziert: nachTraumen, UV-Strahlung, im Rahmen der Wundheilung sowie z. B. bei Psoriasis. Die «harten» Haar- und Nagelkeratine werden aus einer eigenen Gruppe niedrigmolekularer, schwefelreicher Zytokeratine aufgebaut.

Keratine dürften aber nicht nur für die Stabilität der Keratinozyten bestimmend sein, sondern auch in der Signaltransduktion bedeutende Rollen spielen, indem sie (wie auch andere Intermediärfilamente) mit wichtigen Signalwegen interagieren, z. B. dem Src-Weg (Migration), dem TNFR2-Weg (Apoptose), dem Akt- und Proteinkinase C (PKC)-Weg (Überleben) und dem mTor-Weg (Proteinsynthese).

Regulatoren der Differenzierung. Ein essenzieller Regulator der epidermalen Entwicklung und Differenzierung ist das p63-Gen, das zumindest 6 unterschiedliche Transkriptionsfaktoren kodiert. p63-Knock-out- Mäuse entwickeln keine Epidermis und sterben unmittelbar postpartal. p63 induziert die Expression von K5 und K14, ist aber auch für die Aufrechterhaltung der Proliferation wesentlich, indem es Zellzyklusinhibitoren unterdrückt. Der Prozess der Entkopplung der Keratinozyten vom Zellzyklus und deren Migration Richtung Hornschicht steht unter der Kontrolle der p63-Isoform ΔNp63α. In Interaktion mit NOTCH induziert ΔNp63α die Expression von K1. Mutationen können verschiedenen Formen ektodermaler Dysplasien zugrunde liegen, die mit Fehlentwicklungen von Haut und Haaren einhergehen. Ein weiterer Faktor für die Differenzierung ist Kalzium, das über Aktivierung von PKC die Proteine Loricrin, Filaggrin und Transglutaminase im Str. granulosum induziert.

Filaggrinsynthese

Filaggrin (für «filament aggregating protein») ist ein stark basisches, histidinreiches Protein (35 kDa), das aus dem hochmolekularen phosphorylierten Vorläuferprotein Profilaggrin (ca. 400 kDa) hervorgeht. Das Profilaggrin/Filaggrin-Gen ist auf Chromosom 1q21 lokalisiert. Profilaggrin wird im oberen Str. spinosum synthetisiert und bildet vorerst klumpige Aggregate (Keratohyalingranula). Im Str. granulosum erfolgt die Dephosphorylierung und proteolytischer Zerfall. Das hierbei freigesetzte hochreaktive monomere Filaggrin wird im Zytoplasma dispergiert und führt zur Aggregation der Keratinfilamente und deren Vernetzung durch Disulfidbrücken. Hiermit ist die Bildung des Keratins abgeschlossen, das nun als unlöslicher Komplex filamentärer und interfilamentärer Proteine in der fertigen Hornzelle vorliegt.

Filaggrin zerfällt in den Hornzellen weiter in seine Abbauprodukte (hygroskopische Aminosäuren und Urokaninsäure), die für die natürliche Rückfeuchtung (natural moisturizing factor) und den sauren pH-Wert der Hautoberfläche verantwortlich sind und zusätzlich UV-protektiv wirken. Mutationen im (Pro)Filaggrin-Gen führen zu Ichthyosis vulgaris und prädisponieren zum atopischen Ekzem und assoziierten Typ-I-Allergien.

Synthese des Cornified Envelope

Im oberen Str. spinosum erscheint das zystinreiche unlösliche Protein Involukrin (80 kDa): Es lagert sich am Übergang des Str. granulosum zur Hornschicht an die Innenseite der Zellmembran, wo es gemeinsam mit anderen Proteinen (z. B. Loricrin, Cystatin, Trichohyalin, small proline-rich proteins [SPRP], XP-5/late envelope proteins [LEP], Envoplakin, Periplakin, Elafin, Repetin, Filaggrin, S100-Proteine, Keratine und desmosomale Proteine) durch die kalziumabhängige membrangebundene Transglutaminase 1 (TG1) quervernetzt wird. Viele dieser Proteine sind Produkte einer Gruppe strukturell, funktionell und evolutionär verwandter Gene, die benachbart auf Chromosom 1q21 lokalisiert sind («epidermaler Differenzierungskomplex»). TG1 vernetzt Proteine primär über ε-(γ-Glutamyl-)Lysin-Isopeptid-Bindungen. Dies bewirkt eine hohe Rigidität der Hornzelle («steifes Innenfutter»), andererseits eine beträchtliche Resistenz gegen Keratolytika (Alkalien, reduzierende Substanzen) und organische Lösungsmittel, nicht aber proteolytische Enzyme. Interessanterweise hat die Elimination einzelner Komponenten des Cornified-Envelope-Komplexes relativ wenig Einfluss auf den Aufbau des Str. corneum; vermutlich können die vielen Komponenten redundant wirken. Das Cornified Envelope ist eine für das Str. corneum typische Struktur und in tieferen Zelllagen nicht nachweisbar. Unmittelbar dem Cornified Envelope außen angelagert ist eine ceramidreiche Lipidschicht (covalently bound envelope), die die Korneozyten mit der lipidhaltigen Interzellularsubstanz verbindet.

Synthese des Barrierelipids

In der Haut werden etwa 25 % der Lipide des Körpers weitgehend autonom von Einflüssen des Organismus synthetisiert. In den unteren Schichten der Epidermis liegen Lipide, wie in den meisten Geweben, vorwiegend als membrangebundene Phospho- und Glykolipide vor; das Hornschichtenfett unterscheidet sich davon diametral in seiner Zusammensetzung. Es wird in eigenen hautspezifischen Organellen synthetisiert, den Odland-Körperchen, die im oberen Str. spinosum auftreten (s. oben). Sie bestehen aus parallelen Plättchen von Glykosylceramiden, Sterolestern und Phospholipiden und enthalten zusätzlich hydrolytische Enzyme. Diese Organellen werden am Übergang des Str. granulosum in das Str. corneum durch Exozytose in den Interzellularraum ausgestoßen, die hydrolytischen Enzyme werden aktiviert und die Lipide in ein Gemisch hydrophober Metaboliten umgewandelt (Ceramide, Cholesterin, freie Fettsäuren, letztere mit besonders langen Kohlenstoffketten) – das Barrierelipid. Dieses organisiert sich nun als breite, parallel ausgerichtete Lipidlamellen («Remodellierung»), die den Interzellularraum wasserdicht abschließen. Der Volumenanteil des Interzellularraums wächst hierbei (gegenüber den tiefen Schichten) beträchtlich an. Das Barrierelipid ist zusammen mit den bis in das Str. disjunctum der Hornschicht noch erhaltenen (Corneo)Desmosomen und den im Str. granulosum lokalisierten Tight Junctions für die Kohärenz und die weitgehende Undurchlässigkeit der Hornschicht verantwortlich. Das wird durch eine repetitive lamelläre Anordnung gewährleistet (11-nm-Lipidlamellen, die aus 4,5 nm schmalen und 6,5 nm breiten Banden bestehen). Die enzymatische Umwandlung der polaren Phospho- und Glykolipide in eine wenig polare Lipidmischung besitzt neben der rein physikalischen Funktion eine Bedeutung für die Regulation der epidermalen Kinetik tieferer Zellschichten (Second-messenger-Funktion von Sphingomyelin auf Proliferations- und Differenzierungsvorgänge).

Trotz der weitgehenden Autonomie der kutanen Lipidsynthese sind bei der Bildung der Lipidlamellen essenzielle Fettsäuren unerlässlich – bei deren Defizienz wird daher eine mangelhafte Barriere aufgebaut. Anlagebedingter Mangel an Barrierlipiden, ihre fehlende enzymatische Weiterverarbeitung oder ein Mangel an Corneodesmosomen und Tight Junctions führt jeweils zu Ichthyosen.

Verhornung. Am Übergang zwischen Str. granulosum und Str. corneum baut der Keratinozyt des Str. granulosum mit einem reichen Apparat an Enzymen sämtliche Zellorganellen ab (inklusive der Zellkerne). Dieser Vorgang wird auch als Autophagie bezeichnet. Während der Autophagie der Organellen werden die Lysosomen zu Autophagolysosomen umgewandelt, das Produkt sind die «toten» Korneozyten. Am Ende des Differenzierungsgangs liegt damit die fertige Hornschicht (Str. corneum) vor, die mit einer Ziegelmauer verglichen wird: regelmäßig angeordnete, durch das Cornified Envelope starre, kompakte (Verlust von mehr als 50 % Trockengewicht), mit hochmolekularem Keratin in einer elektronendichten Matrix (Filaggrin) gefüllte hexagonale Bausteine (Korneozyten), die durch den undurchlässigen Lipid«zement» zu einer Lamelle verbunden sind.

2.2.4 Hornschicht und Barrierefunktion

Thomas Schwarz⁵ , Peter Fritsch⁶  und Thomas Schwarz⁵ 

(5)

Klinik für Dermatologie, Allergologie und Venerologie, Univ.-Klinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel, Rosalind-Franklin-Straße 7, 24105 Kiel, Deutschland

(6)

Venerologie und Allergologie, Medizinische Universität Innsbruck, Anichstraße 35, 6020 Innsbruck, Österreich

Das Str. corneum besitzt in seiner exponierten Lage als Grenzschicht zur Umwelt lebenswichtige Funktionen als physikalisch-chemische Barriere, für die Wärme- und Flüssigkeitshomöostase, als mikrobielle Barriere, als Regulator metabolischer Vorgänge der darunter liegenden Keratinozyten und als «(Bio)Sensor».

Aufbau und Funktion

Die Hornschicht ist ein dünnes (10 µm; an Handflächen und Fußsohlen 100 µm), durchscheinendes, reißfestes und für Wasser und wasserlösliche Substanzen fast völlig undurchlässiges Häutchen, das die Epidermis wie eine Plastikmembran überzieht. Sie ist in ihrer Gesamtheit Träger der Barrierefunktion (Beweis: sukzessive Verdünnung der Hornschicht führt zu exponentieller Zunahme der Durchlässigkeit). In ihren obersten Lagen («Str. disjunctum») kommt es durch erhalten gebliebene Enzyme zum Abbau von «Zement» und Corneodesmosomen – die Hornzellen lösen sich einzeln aus dem Verband und blättern ab. Dieser Vorgang der Desquamation wird durch Proteasen mediiert (z. B. Kallikreine), ihnen gegenüber steht ein Netzwerk von Proteaseinhibitoren (z. B. LEKTI; dieses ist beim Netherton-Syndrom defizient, was zur ungebremsten Aktivität der Proteasen und damit zum vorschnellen Abbau der Hornschicht und zur überschießenden Schuppung führt). Die Aktivität der Proteasen ist vom pH der Hornschicht abhängig – gering beim normalerweise sauren, erhöht bei neutral-alkalischem pH (wie z. B. bei atopischem Ekzem); dieser Mechanismus spielt bei vielen entzündlichen Dermatosen eine pathophysiologische Rolle.

Die physiologische Einzelzellabschilferung ist normalerweise unsichtbar (10⁸ Hornzellen/Tag); ist der Abbau der Zellverbindungen unvollständig oder die Proliferation der darunterliegenden Keratinozyten überschießend, lösen sich Aggregate statt einzelner Hornzellen – sie sind mit freiem Auge als Schuppen wahrnehmbar. Fehlgeleitete Verhornung kann sich verschieden manifestieren: als Orthohyperkeratose (kompakte Verdickung des Str. corneum), Parakeratose (Kernretention im Str. corneum), Corps ronds (eosinophile, abnormal keratinisierte Einzelzellen) oder grains (basophile, abnormal keratinisierte Zellaggregate – beides typische histologische Zeichen bei M. Darier).

Die Hornschicht ist sehr widerstandsfähig gegen physikalische (mechanische, thermische, aktinische) und chemische Noxen (Säuren, weniger Laugen). Relativ empfindlich ist sie gegen organische Lösungsmittel (Extraktion der Lipide) und Detergenzien (Zerstörung der Zellmembran). Beides bewirkt eine Störung der Barrierefunktion und ist Grundlage z. B. der degenerativen Ekzeme.

Wegen des Proteincharakters und des Aminosäuregehalts der Hornzellen ist die Hornschicht hygroskopisch. Ein konstanter mäßiger Hydratationsgrad ist zur Aufrechterhaltung der Plastizität und Geschmeidigkeit der Hornschicht und damit ihrer Funktionstüchtigkeit erforderlich. Dieser wird durch ein hygroskopisches Aminosäuregemisch (Abbauprodukte des Filaggrin – natural moisturizing factor, NMF, s. oben) vermittelt. Liegt ein Mangel an diesem Gemisch vor, wie z. B. bei Filaggrinmangel (Ichthyose, atopisches Ekzem), physiologisch im Alter, bei trockenem Klima oder bei chronischem Wasserkontakt (NMF ist durch Wasser extrahierbar!), kommt es zum häufigen Zustand der Exsikkose: die Hornschicht schrumpft, die Haut wird rissig, schuppig und irritabel (Abschn. 19.​2.​2, Abschn. 5.​1.​4 «Asteatotisches Ekzem»).

Bei längerer «akuter» Wasserexposition kommt es zur Schwellung der Hornschicht («Wäscherinnenhände») und damit zu einer drastischen Änderung ihrer physikalischen Eigenschaften: Abnahme der Reißfestigkeit (feuchte Haut ist verletzlicher!), Zunahme der Plastizität, stark erhöhte Permeabilität (Grundlage der Okklusivverbände, Abschn. 21.​1).

Die Hornschicht ist Träger der Barrierefunktion. Diese umfasst zunächst die wichtige physikochemische Barriere: ein rein physikalisches Phänomen (Beweis: die isolierte, tote Hornschicht ist genauso effektiv wie lebende Epidermis), das dem Fick’schen Diffusionsgesetz unterliegt. Die Penetration von niedermolekularen Substanzen durch die gesunde Hornschicht wird bestimmt durch die Dicke der Hornschicht, das Konzentrationsgefälle, Temperatur und den Teilungskoeffizienten (Löslichkeitsverhältnis der penetrierenden Substanz zwischen Hornschicht und Vehikel) (Abb. 2.14).

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Abb. 2.14

Penetrationsgradient für topische Kortikosteroide

Die physikochemische Barriere ist nicht absolut, sondern gewährt einen minimalen Flüssigkeits- und Stoffaustausch zwischen Organismus und Umwelt. Die ständige geringfügige Abdunstung von Wasser (Perspiratio insensibilis) ist ein wichtiger Messparameter der Barrierefunktion und trägt zur Wärmeregulation bei. Während hochmolekulare Stoffe (z. B. Eiweiße) die intakte Hornschicht nicht penetrieren können, ist dies niedermolekularen Substanzen in geringem Maß möglich – in Abhängigkeit vom Fick’schen Diffusionsgesetz.

Die physiologischen «Lücken» der Barriere sind die Grundlage der dermatologischen Lokaltherapie. Einige Bezugsgrößen des Fick’schen Diffusionsgesetzes sind regional verschieden (Dicke der Hornschicht, Lipidgehalt, Lipidzusammensetzung, Hauttemperatur), daher ist die Permeabilität an manchen Körperstellen besonders hoch (z. B. an den Intertrigostellen) und an anderen (z. B. Handflächen und Fußsohlen) besonders niedrig. Analog dazu ist die Haut regional verschieden empfänglich für irritativ-toxische oder allergische Kontaktekzeme sowie für Nebenwirkungen durch Lokaltherapie (z. B. mit Kortikosteroidsalben). Lipidlösliche Stoffe penetrieren besser durch die Haut als wasserlösliche. Intoxikationen durch perkutane Penetration sind möglich (z. B. Phenol!), ebenso aber auch die transdermale Zufuhr von Pharmaka mittels «Pflaster». Regionale Unterschiede in der Zusammensetzung des Str. corneum müssen bei der transepidermalen Applikation von Pharmaka im Rahmen einer lokalen oder zur systemischen Therapie (z. B. Fentanyl, Nitroglyzerin, Scopolamin, Clonidin, Nikotin) berücksichtigt werden.

Auch die Öffnungen von Haarfollikeln und Schweißdrüsen sind Lücken der Barriere. Da der Querschnitt dieser Kontinuitätsunterbrechungen lediglich 0,1 % der Hornschichtfläche beträgt, fällt er quantitativ nicht ins Gewicht. Ausnahmen: Hochwirksame Stoffe, z. B. Kontaktantigene, können auf diese Weise durch die Haut gelangen (wie im Reibetest demonstrierbar, Abb. 2.15).

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Abb. 2.15

Reibetest. Demonstration der Rolle der Hautadnexe als Permeationsroute. Dieser Patient leidet an einer Kontakturtikaria auf Inhaltsstoffe von Karotten. Minuten nach Einreiben mit einer frischen Schnittstelle dieses Gemüses entstehen multiple, kleine, follikuläre Quaddeln (Klammer). Hi, Histamin-Kontrollquaddeln

Fallbericht

Anfang der 1970er-Jahre wurde eine 22-jährige Patientin mit therapieresistenter psoriatischer Erythrodermie aufgenommen und täglichen Kleiebädern und dreimal täglichen Applikationen eines 5 %-Salicylsäure-Kortikosteroid-Salbengemischs unterzogen. Der Hautzustand besserte sich, doch stellten sich ab dem 4. Tag Tachykardie, Atemnotattacken, später Schwerhörigkeit, Tinnitus und Epistaxis ein. Hinzu traten delirante Verwirrtheitszustände, Durst, Kopfschmerzen und Doppelbilder. Blutgasanalysen zeigten in rascher Folge (Stunden) eine hyperventilatorische respiratorische Alkalose, eine dekompensierte respiratorische Alkalose und eine metabolische Azidose. Blut- und Harnanalyse zeigten Salicylatwerte von 66 bzw. 2,2 mg/dl. Die Diagnose einer perkutanen Salicylatvergiftung wurde gestellt. Unter forcierter Diurese und Ausgleich der Azidose und Elektrolytabweichungen war die Patientin innerhalb von 3 Tagen völlig wiederhergestellt.

In diesem Fall wirkten mehrere die Barrierefunktion modulierende Faktoren zusammen: die Psoriasis an sich, die Durchfeuchtung durch die Bäder und die teilweise okklusiven Verbände und schließlich die großflächige Applikation der Salicylsäure-haltigen Salbe. Klinisch relevante Salicylsäureresorption kommt unter Normalbedingungen nicht vor. Dennoch ist Salicylsäure in den letzten Jahren deswegen in Diskussion geraten.

Die Hornschicht versieht nicht nur lebenswichtige Funktionen als physikalisch-chemische Barriere und in der Wahrung der Wärme- und Flüssigkeitshomöostase, sondern sie ist auch ein wichtiger Regulator metabolischer und immunologischer Vorgänge der Haut. Bei ihrer Verletzung werden Zytokine und Wachstumsfaktoren freigesetzt, die zu mehreren wichtigen Impulsen führen: zur Proliferation (DNA-Synthese und Mitose, s. oben), zur Exozytose von Odland-Körperchen, zur epidermalen Differenzierung (Lipidsynthese, Elektrolytverschiebungen – Ca²+), Reifung der Langerhans-Zellen, Aufregulierung von Adhäsionsmolekülen u. a. m. Man spricht daher auch von einer Sensorfunktion der Hornschicht. Die Barrierefunktion ist bei entzündlichen Hautkrankheiten häufig schwer beeinträchtigt (Ekzem, Psoriasis).

In normaler Haut besteht ein Kalziumgradient mit höchster extrazellulärer Konzentration im äußeren Str. corneum und niedrigeren Werten in den darunterliegenden epidermalen Schichten. Nach akuter Verletzung der Barriere (z. B. durch Klebestreifenabrisse) geht dieser Gradient verloren (Absinken der Kalziumkonzentration im Str. corneum), wird aber nach 3–6 h wieder hergestellt. Die Enddifferenzierung der Keratinozyten ist kalziumabhängig. Genetische Defekte der Kalziumhomöostase in Keratinozyten gehen mit Hyperkeratosen/Erosionen einher (Mutationen in Kalziumpumpenproteinen bei M. Darier und M. Hailey-Hailey).

2.2.5 Die Epidermis als sekretorisches Organ

Die Keratinozyten sind nicht nur das Rahmengerüst der Epidermis, sondern auch Produzenten einer Vielzahl von Mediatoren, mit denen sie aktiv und wesentlich an entzündlichen Reaktionen mitwirken. Diese sind das Vokabular, das den Keratinozyten zum Diskurs untereinander und mit ihren Symbionten, den Zellen der Dermis und des Immunsystems zur Verfügung steht. Dieser Diskurs ist in Zeiten der ungestörten Homöostase auf die hierfür erforderlichen Signale beschränkt; bei Auftreten von Noxen wird aus den Vokabeln die jeweils erforderliche Antwort formuliert. Die Vielzahl der potenziell erzeugbaren Botenstoffe wird wahrscheinlich von keiner anderen Zelle des Körpers, mit Ausnahme der Makrophagen, übertroffen:

Zytokine bzw. Chemokine (und deren Rezeptoren)

Wachstumsfaktoren

Hormone (z. B. Parathormon-related Protein)

Neuropeptide

Oberflächenmoleküle (Adhäsionsmoleküle, MHC-Antigene)

Arachidonsäurederivate

Enzyme (Kollagenase, Proteasen, Plasminogenaktivator etc.)

antimikrobielle Substanzen

Konzept des aktivierten Keratinozyten

Bei homöostatischer Proliferation kommt der Keratinozyt zwar seinen Stoffwechselfunktionen nach und legt auch Reserven biologisch relevanter Stoffe an (z. B. IL-1), setzt letztere aber nicht sofort frei. Ist er jedoch äußeren oder vom Gesamtorganismus kommenden Noxen ausgesetzt, sezerniert er Botenstoffe. Die Signale bewirken eine initiale (antigenunabhängige) Entzündungsreaktion, der eine antigenspezifische Immunreaktion folgen kann. Nach (oder schon während) der Elimination der Noxe leiten sie die Gewebsregeneration ein (epidermale Proliferation, Fibroblastenaktivierung).

Zytokine

Darunter versteht man die Vielzahl der Botenstoffe, die das Zusammenspiel von Zellen untereinander und mit ihrer Umgebung (extrazelluläre Matrix, z. B. Kollagen) regeln. Wie bei den Hormonen erfolgt die Wirkung dieser meist kleinen Proteine über die Bindung an spezifische Rezeptoren der Zielzellen, die darauffolgende Übermittlung von molekularen Signalen in den Zellkern und damit die An- oder Abschaltung von bestimmten Genen. Zytokinrezeptoren sind meist hochaffin, d. h. Zytokine wirken bereits in sehr geringen Konzentrationen. Anders als Hormone werden Zytokine in der Regel nicht gespeichert, sondern bei Bedarf neu produziert. Typischerweise wirken sie im Nahbereich: parakrin (auf benachbarte Zellen) oder autokrin (auf die produzierende Zelle selbst). Seltener sind die ausgeschütteten Zytokinmengen so groß, dass sie im Blut messbar sind und auf entfernte Zellen wirken (endokrin, wie Hormone). Man unterscheidet:

Interleukine (IL) sind Zytokine, die vorwiegend (aber keinesfalls nur!) von Zellen des Immunsystems produziert werden und auf diese Zellen wirken (aber keinesfalls nur!).

Chemokine sind eine Gruppe von kleinen Zytokinmolekülen mit prinzipiell ähnlicher Proteinstruktur. Verbindendes Merkmal ist ihre chemotaktische Wirkung auf andere Zellen, insbesondere des Immunsystems. Sie regulieren dadurch Migrationsprozesse, vorwiegend von Leukozyten. Auch sind alle korrespondierenden Chemokinrezeptoren ähnlich aufgebaut