Das Coronavirus SARS-CoV-2: Grundlagen, Prävention, Diagnostik und Therapie von COVID-19

Von Ralf Kaiser

COVID-19 hält die Welt in Atem. Das Coronavirus SARS-CoV-2 konnte sich binnen kürzester Zeit beginnend von einem Markt in Wuhan, China über die ganze Welt ausbreiten. Dadurch wurde der gesamten Welt vor Augen geführt, wie leicht Gesundheitssystem und Weltwirtschaft ins Wanken zu bringen sind.
Dieses Buch befasst sich mit den bisher verfügbaren biologischen Grundlage, der Epidemiologie, der Prävention und den medizinischen Möglichkeiten, die im Rahmen des Maßnahmen gegen die Ausbreitung entwickelt wurden.
Es werden die molekularbiologische Grundlagen und Aufbau von Coronaviren im Allgemeinen und von SARS-CoV-2 im Besonderen dargestellt und hierbei die Ansatzpunkt aktueller Therapeutika und Impfstoffe besprochen.
Nach einem Überblick der Epidemiologie und Ausbreitung des Virus, sowie der Herkunft und epidemiologischen Kenndaten, wird die Grundlage für sinnvolle Präventionsmaßnahmen besprochen. Hierzu werden die Arten der Transmission und die Veränderungen des Virus während seiner Verbreitung beschrieben.
Symptome und klinische Diagnostik sind eng miteinander verbunden. Es werden zusätzlich Kennzeichen in der bildgebenden Diagnostik und deren Anwendung einschließlich einer Einführung in die Lungensonografie dargelegt. Beispiele tpyischer sonografischer und radiologischer Befunde ergänzen die Kapitel. Ausführlich werden die laborchemischen Möglichkeiten der Diagnostik und der Verlaufsbeurteilung dargestellt. Hierbei werden zudem Methoden zur Rationalisierung der Diagnostik und deren Anwendung in der Triagierung beschrieben.
Medikamentöse Therapie, supportive Maßnahmen und Rehabilitationsmaßnahmen werden ergänzt durch evidenzbasierte Beatmungsstrategie und den gezielten Einsatz von extrakorporalen Verfahren. Zusätzlich werde die offiziellen Empfehlungen wie auch die wissenschaftlichen Grundlagen dafür erläutert.
Die Kapitel zur Prävention richten sich sowohl an medizinisches Personal als auch Personen außerhalb des Medizinsystems. Gezielt wird dabei auch auf die Bedürfnisse von Isolationsstationen, Intensivstationen, Arztpraxen und Apotheken eingegangen. Dabei werden die Verbindungen zur aktuellen Evidenzlage aufgezeigt und durch Checklisten konkrete Handlungshilfen gegeben.
Das Buch wendet sich vor allem an Mitarbeiter des Medizinsystems, versucht jedoch auch durch eine Einführung in die Grundlagen ein tiefergreifendes Verständnis für die getroffenen Entscheidungen während der Pandemie bei medizinischen Laien hervorzurufen.

• Sprache: Deutsch
• Herausgeber: Books on Demand
• Erscheinungsdatum: 22. Juni 2020
• ISBN: 9783751929035

Ralf Kaiser

Dr. Ralf Kaiser ist Facharzt für Innere Medizin, Facharzt für Pneumologie und führt die Zusatzbezeichnung Internistische Intensivmedizin. Außerdem studierte er Nanobiotechnologie und hat einen Master of Health and Business Administration.

Buchvorschau

Inhaltsverzeichnis

VORWORT

EINFÜHRUNG

HISTORIE DER PANDEMIEENTWICKLUNG VON COVID-19

KLASSIFIKATION, AUFBAU UND STRUKTUR

Klassifikation der Coronaviren

Genom

Molekularer Aufbau

Proteom

Komplexbildung

Replikationszyklus

Mutation

Phylogenetik

INFEKTIONSMECHANISMEN

Zusammenfassung

Einleitung

Arten der Transmission

Physikalische Grundlagen der Transmission

Physiologische Grundlagen der Transmission

Risikofaktoren für eine Transmission

Transmission über Oberflächen

EPIDEMIOLOGIE

Pandemien

Herkunft und Verbreitung von SARS-CoV-2

Epidemiologische Daten von SARS-CoV-2

Risikofaktoren für eine schnelle Ausbreitung

Phylogenetische Analyse

Sentinelproben

CASE MANAGEMENT

Falldefinitionen

Ambulantes Management

Maßnahmen bei zutreffender Falldefinition

Triage

Notaufnahme/Triagebereich

TESTERFAHREN

Probengewinnung

RNA-Nachweis

Virusisolation und Kultur

Nachweis von Antikörpern

Unterschiede zwischen den Testkategorien

Anwendung der Tests

Probentypen

Nukleinsäuretests

Cobas 6600/8800 von Roche

ID now und m2000 von Abbott Laboratories

Vivalytic von Bosch

Immunologische Tests

Euroimmun IgA/IgG ELISA

MAGLUMI 2000 Plus

Kassetten-Test „RightSign"

Kassetten-Test „ScreenItalia"

Kassetten-Test „Clearscreen"

Fälschungen von Test-Kits

Laborsicherheit

Hintergrund

Organisation

Schutzausrüstung im Labor

Risikostratifizierter Einsatz von Schutzmaterialien

Zentrifugation

Laborlogistik

Verpackung und Transport von Proben

Abfallmanagement

Notfallmaßnahmen

Priorisierung von Tests bei erhöhter Nachfrage

Prioritätsklassen

Pooling von Proben

Selbsttestung

IMMUNOLOGISCHE ANTWORT

Antikörper

Kreuzreaktivität unterschiedlicher Coronaviren

Verlauf der Antikörpertiter

Zelluläre Immunreaktion

Zytokine

KLINISCHE ERKRANKUNGSBILDER

Einleitung

Symptome

Kritische Verlaufsformen

Risikogruppen

Medizinisches Personal

Alter

Kinder

Geschlechterunterschiede

Schwangerschaft

DIAGNOSTIK UND THERAPIE

Personalisiertes, kollaboratives und multidisziplinäres Management

Laborchemische Diagnostik

Beurteilung der Entzündungsreaktion

Interleukin 6

Serumferritin

Laktatdehydrogenase

D-Dimere

Troponin I

NT-proBNP

Nachweis von Superinfektionen / sekundären Infektionen

Bildgebung

Computertomografie

Einführung in Ultraschallbildgebung der Lunge

Vorbereitung und Lagerung

Ultraschallsonden

Geräteeinstellung

Strukturen und Ihre Beurteilung

Point-of-Care Ultraschall (POCUS)

Notfallversorgung

Primärversorgung

Intensivmedizinische Versorgung

Telemedizin

Durchführung von Ultraschall

Protokoll

Risiken und Limitationen

Sicherheit bei der Untersuchung

Bronchoskopie

Diagnose und klinische Klassifikation von COVID-19

Klinische Klassifikation

Phänotypen nach Gattinoni

Murray Lung-Injury-Score

CRB-65 Score

CALL-Score und CURB-65

Therapieplan

Labordiagnostik

Bildgebung

Medikation

Antivirale Behandlung

Einleitung

Hydroxychloroquin und Chloroquin

Remdesivir

Favipiravir

Camostat (Foipan®)

Lopinavir/Ritonavir/Arbidol (Umifenovir)

Interferon

Darunavir

Oseltamivir

Ribavirin, Sofosbuvir, Galidesivir, Tenofovir

Dauer der antiviralen Therapie

Antibiotika zur Prävention von sekundären Infektionen

Arzneimittelmonitoring und Management

Identifikation von Arzneimittelnebenwirkungen

Bestimmung von Medikamentenspiegeln

Lopinavir/Ritonavir

Darunavir/Cobicistat

Arbidol (Umifenovir)

Favipiravir (Fapilavir, Favilavir)

Chloroquin

Imipenem

Meropenem

Vancomycin

Linezolid

Voriconazol

Vermeidung von Arzneimittelkomplikationen

Schwangerschaft

Leberinsuffizienz

Niereninsuffizienz

Nierenersatztherapie

Immunmodulation

Tocilizumab (Roactemra®), Sarilumab (Kevzara®)

Plasmatherapie / Serumtherapie

Studienlage

Plasmagewinnung

Indikationen

Kontraindikationen

Risiken

Infusionsplan

Antikoagulation

Intestinales Mikromilieu und supportive Ernährung

Behandlung von Schock und Hypoxämie

Einleitung

Glucocorticoide

Leberersatzverfahren zur Behandlung des Zytokinsturms

Sauerstoffsupplementation und Beatmung

Einleitung

Sauerstofftherapie

Nicht-invasive Beatmung (NIV)

Grundprinzipien der invasiven Beatmung

Differenzierte Beatmungsstrategie bei COVID-19

Bauchlagerung

Vernebler

ECMO Unterstützung für COVID-19 Patienten

Zeitpunkt der ECMO Intervention

Anlage Methoden

Betriebsmodus

Blutfluss, Sweep-Flow und FiO2

Beatmungsparameter unter extrakorporaler Unterstützung

Antikoagulation und Blutungsprävention

Entwöhnung von ECMO und mechanischer Beatmung (Weaning)

Literaturübersicht zur ECMO-Therapie

Lungentransplantation bei Patienten mit COVID-19

Beurteilung vor Transplantation

Kontraindikationen

Psychologische Intervention bei COVID-19 Patienten

Symptome von psychischem Stress bei COVID-19 Patienten

System zur Detektion von psychologischen Warnzeichen

Intervention und Behandlung

Entlass-Kriterien und Verlaufskontrollen für COVID-19 Patienten

Entlassungs-Standard

Medikation nach Entlassung

Häusliche Isolation

Verlaufsuntersuchung

Management von Patienten mit positivem RNA-Nachweis nach Entlassung

Rehabilitation

Rehabilitation für schwer- und kritisch Kranke

Studien zur Therapie von COVID-19

Weltweit

Europa

Experimentelle antivirale Therapien

Ivermectin

Übersicht experimenteller Therapieansätze

AMBULANTE VERSORGUNG

Einleitung

Fallmanagement in der Arztpraxis

Hygienemaßnahmen in der Arztpraxis

Meldepflicht

Stationäre gegenüber ambulanter Weiterbetreuung

Testungen in der Arztpraxis

Schutz des Personals in Arztpraxen

Betreuung von Patienten mit leichtem Schweregrad bei COVID-19

Verschlüsselung von COVID-19 nach ICD

Abrechnung des COVID-19 Tests

Kennzeichnung der Behandlungsfälle

Arbeitsunfähigkeit

Arzneimittelverordnung

Sonstige Verordnungen

Versand von Verordnungen

Kommunikation in der Arztpraxis

Telefonische Beratung

Videosprechstunde

Telemedizin

Disease-Management Programme (DMP-Dokumentation)

Unterstützung von Arztpraxen

PRÄVENTION UND SCHUTZMAßNAHMEN

Kommunikation der Schutzmaßnahmen

Öffentliche Schutzmaßnahmen

Allgemeine Schutzmaßnahmen

Spezielle Schutzmaßnahmen

Private Schutzmaßnahmen

Reinigung außerhalb von medizinischen Einrichtungen

Prinzipien der Reinigung nach Kontakt

Schutzmaßnahmen für medizinische Einrichtungen

Isolationsbereiche

Isolationsstation

Stationsvoraussetzungen

Patient Management

Personal-Management

Persönliche Schutzausrüstung

Digitale Unterstützung zur Epi-/Pandemie Prävention und Kontrolle

Schutzmaßnahmen für medizinisches Personal

Risikofaktoren

Einweisung in Schutzprotokolle

Schutzmasken

Wiederverwendung von Schutzmasken

Experimentelle Atemschutzgeräte

Schutzmaßnahmen für medizinisches Pflegepersonal

Pflege bei high-flow Sauerstoffgabe (HFNC)

Pflege von Patienten mit mechanischer Ventilation

Tägliche Versorgung und Überwachung bei ECMO

Pflege bei Leberersatzverfahren (Artificial Liver Support System, ALSS)

Pflege bei kontinuierlichen Nierenersatzverfahren (CRRT)

Allgemeine Pflege

Vorgehen bei Exposition

Schutzmaßnahmen für Apotheken

Virusinaktivierung

Zusammenfassung

Desinfektionsmittel

Impfung

Ziele einer Impfung

Risiken einer Impfung

Forschungsprojekte zur Impfstoffentwicklung

Zeitplan der Impfstoffentwicklung

Zielstrukturen der Impfstoffe

Typen von Impfstoffen

Impfstoffkandidaten

Adjuvantien

Wirtschaftliche Aspekte der Impfstoffentwicklung

Bacillus Calmette Guerin (BCG)-Impfung

Mumps-Masern-Röteln Impfung

Protokolle für Hygiene in medizinischen Einrichtungen

Desinfektion auf Isolations-Stationen für COVID-19

Luftreinigung

Dekontamination von Blut/Körperflüssigkeiten

Desinfektion von wiederverwendbaren medizinischen Geräten nach COVID-19-Kontakt

Reinigungs- und Desinfektion von Endoskopen und Bronchoskopen

Vorbehandlung von anderen wiederverwendbaren medizinischen Geräten

Reinigung und Desinfektion von Wäsche

Medizinische Abfallentsorgung auf Isolationsbereichen

Umgang mit Verstorbenen

INFORMATIONEN FÜR ARBEITNEHMER

Zu Hause bleiben?

ANHANG

Primer für spezifische SARS-CoV RT-PCR

Protokoll: Realtime RT-PCR Assays SARS-CoV-2

PCR Test-Kits für SARS-CoV-2 / COVID-19 (EU)

Kontrollen für PCR

Immunologische Testsysteme (EU)

Antigennachweis

Antikörpernachweis (Labor)

Antikörpernachweis (Schnelltest)

Test-Kits für SARS-CoV-2 / COVID-19 (FDA)

Gebrauch von Schutzausrüstung

Anlegen persönlicher Schutzausrüstung Level 3

Ablegen persönlicher Schutzausrüstung Level 3

Checkliste für Arztpraxen

Kurzfassung

Checkliste für Telemedizin / Videosprechstunde

Checkliste für Pflegeheime nach Angaben des RKI

Checkliste für Apotheken

Kurzfassung

Tabellenverzeichnis

Bildverzeichnis

Hinweis

Die Medizin entwickelt sich schnell. Gerade im vorliegenden Themenbereich sind Ergebnisse kurzlebig und häufig außerhalb des Peer-Review-Prozesses veröffentlicht worden. Die Wissenschaft um SARS-CoV-2 steht noch am Anfang die getroffenen Aussagen können sich in kürzester Zeit ändern, insbesondere was Behandlungenoptionen und Therapiestrategien betrifft. Soweit Therapieschemata genannt werden, kann der Leser darauf vertrauen, dass große Sorgfalt verübt wurde, die Angaben nach dem aktuellen Wissensstand bei Fertigstellung des Manuskriptes wiederzugeben.

Für Angaben über Dosierung, Indikation und mögliche unerwünschte Wirkungen – besonders bei den genannten experimentellen Therapieprinzipien – kann keinerlei Gewähr übernommen werden. Der Leser ist daher angehalten, die gemachten Angaben selbständig und sorgfältig zu überprüfen, kontrollieren und evaluieren. Die zitierte Originalliteratur und nachfolgende Publikationen, Aktualisierungen nach dem Stand des Wissens, sowie Prüfung der Herstellerangaben von Substanzen, medizinischen Geräten oder Reinigungsmitteln müssen eigenverantwortlich überprüft werden, bevor sie zur Anwendung kommen. Gegebenenfalls sind Hersteller / Produzent oder Spezialisten zu Rate zu ziehen. Jede Behandlung erfolgt auf eigene Verantwortung des Behandlers. In diesem Kontext bittet der Autor jeden Leser / Benutzer, Ungenauigkeiten oder Unstimmigkeiten sowie Änderungen der gängigen Praxis umgehend mitzuteilen.

Zur besseren Lesbarkeit wird nachfolgend ausschließlich die männliche Form verwendet. Sie bezieht sich auf Personen jeden Geschlechts.

Genannte Produkt- und Markennamen sind eingetragene Warenzeichen und Eigentum der jeweiligen Hersteller und Firmen

Vorwort

Angesichts eines bisher unbekannten Virus sind Austausch und Zusammenarbeit das beste Mittel um mit einer Situation umzugehen, welche zahlreiche Gesundheitssysteme dieser Welt an ihre Grenzen bringt. Die Veröffentlichung dieses Buches soll die Möglichkeit geben, das Wissen zu verbreiten, das von Forschern, Ärzten, medizinischen Heilberuflern aber auch Politikern und Wirtschaftswissenschaftler in den letzten Monaten zusammengetragen wurde. Ich danke daher allen, die durch Publikationen oder freie Beiträge dazu beigetragen haben, neues Wissen über das Virus SARS-CoV-2 und die Erkrankung COVID-19 bereitzustellen. Nur durch diese Beiträge ist es möglich, mit dem erworbenen Wissen die Leben von Patienten mit dieser neuartigen Erkrankung zu retten.

Nicht zuletzt soll an dieser Stelle auch allen gedacht werden, welche an der vordersten Front der Patientenversorgung gearbeitet haben – oft unter unzureichenden Bedingungen für den Selbstschutz – und dabei die eigene Erkrankung in Kauf genommen haben und zum Teil auch ihr Leben lassen mussten.

Unsere Gesellschaft hat sich einer in der Neuzeit bisher beispiellosen Situation gegen eine gemeinsame Bedrohung zu stellen. Damit diese weltumspannende Krise unter Kontrolle zu bringen ist, müssen Wissen und Ressourcen geteilt und strategisch eingesetzt werden. Nur so kann eine maximale Effizienz in der Bekämpfung von COVID-19 erreicht werden.

Die Menschen an der Front sind die Mitarbeiter des Gesundheitswesens. Auch wenn die schwere Aufgabe der Krankenhäuser und Intensivstationen besonders hervorzuheben ist, so sei auch bemerkt, dass sich wie bei den meisten Erkrankungen die Patienten zunächst an die ihnen vertrauten Ärzte und an die öffentlichen Anlaufstellen wenden, welche durch die Mitarbeiter des ambulanten Gesundheitswesens aufrechterhalten werden.

Dieser Leitfaden bietet medizinischen Mitarbeitern wie auch nicht medizinischen Entscheidungsträgern in ganz Deutschland, die sich der Bekämpfung von SARS-CoV-2 beteiligen, wissenschaftlich belegbare Hinweise für den Umgang mit der aktuellen Pandemie.

Ärzte aus aller Welt haben Wege gefunden, um auf einer täglichen Basis ihre Erfahrungen mit dem Virus zu teilen und tun dies trotz der hohen Inanspruchnahme ihrer Arbeitskraft und in einer selbstlosen Weise. Dank dieser Pionierarbeit und der Entwicklung neuer und teilweise kreativer Technologien gelingt es, dieser Pandemie Einhalt zu bieten. Diese Entwicklung und der dabei zu beobachtende Enthusiasmus der Ärzte als eine weltweite Gemeinschaft ist bisher beispiellos. Kollegen berichten, dass sie aus befreundeten Kliniken, die bereits die schwerste Zeit der Krise bewältigt haben, „Care-Pakete" mit persönlicher Schutzausrüstung geschickt bekommen. Passagierflugzeuge werden zum Transport von Hilfsgütern umgewidmet um eine rasche Versorgung zu gewährleisten.

Information stellt jedoch in dieser Krise die wohl wertvollste Ressource und wichtigste Waffe dar. Ohne ausreichende Informationen werden die Entscheidungen zum Management der Krise zu spät und nicht zielgerichtet sein.

China war das erste Land, das unter der Pandemie zu leiden hatte und zeigte in dessen Verlauf bemerkenswerte Strategien auf, welche zu einer erfolgreichen Eindämmung der Infektionen in ihrem Land führte. Isolierung, Diagnose, Behandlung, Schutzmaßnahmen und Rehabilitation greifen dabei ineinander und wurden an die besonderen Anforderungen dieser Infektionskrankheit angepasst. Ich hoffe, dass dieses Buch Ärzten und Krankenschwestern wertvolle Informationen liefern kann.

Ich hoffe jedoch auch, dass durch die hier geschilderten zum Teil drastischen Maßnahmen auch Verantwortlichen des Gesundheitswesens klar wird, dass ein Umdenken notwendig ist. Diese Pandemie ist nicht die erste ihrer Art und obwohl sich die Menschheit noch glücklich schätzen kann, bisher mit einem blauen Auge die Krisen überstanden zu haben, so muss das Auftreten von häufigeren Pandemien im Zeitalter der Globalisierung als Aufgabe gesehen werden, die nicht ignoriert werden kann. Auch die Möglichkeit einer zweiten Welle der Infektionen ist noch nicht auszuschließen.

Die besonderen Herausforderungen einer Pandemie sind nur zu bewältigen, wenn die Akteure erkennen, dass ihr eigenes Wohl identisch ist mit dem Wohl der Gesellschaft und der gesamten Welt. In diesem Moment ist der Austausch von Ressourcen, Erfahrungen und Wissen, unabhängig davon, wer Sie sind, die einzige Chance zu gewinnen. Das eigentliche Mittel gegen die Pandemie ist nicht die Isolation, sondern die Zusammenarbeit.

Dr. Ralf Kaiser, MHBA

Saarbrücken, Mai 2020

Einführung

Im Januar 2020 wurde ein neues Coronavirus (2019-nCOV) identifiziert. Es wurde mit dem Ausbruch von viralen Pneumonien in Wuhan (China) in Verbindung gebracht, einer Stadt mit rund 11 Millionen Einwohnern und die Hauptstadt von der Provinz Hubei. Die ersten Cluster traten Anfang Dezember auf. Diese neue Art des Coronavirus verursacht die Erkrankung COVID-19 (Coronavirus infectious disease 2019). Auffällig war dabei das gemeinsame plötzliche Auftreten mehrerer Fälle einer Pneumonie, welche auf keinen bekannten Erreger zurückzuführen war.

Coronaviren sind sowohl unter Menschen als auch Säugetieren und Vögeln weit verbreitet. Auch der Austausch zwischen Spezies ist bekannt, weswegen einige der Erkrankungen zu den Zoonosen gezählt werden können.

Die Krankheitsbilder umfassen hauptsächlich respiratorische Symptome bis zur schweren viralen Pneumonie mit respiratorischen Versagen. Es gehören jedoch auch enterische, hepatische und neurologische Erkrankungen zum Spektrum. Bisher waren sechs humanpathogene Coronaviren bekannt: 229E, OC43, NL63, und HKU1 verursachen bei immunkompetenten Patienten hauptsächlich Symptome einer unkomplizierten Erkältung. Die Symptomatik ist von anderen viralen Infekten beispielsweise Adenoviren, Influenzaviren oder RSV nicht zu differenzieren. Die anderen Typen wurden bekannt als Auslöser des schweren akuten respiratorischen Syndroms (SARS-CoV-1) und des „Middle East respiratory syndrome" Coronavirus (MERS-CoV) und sind zoonotischen Ursprungs.

Das Virus SARS-CoV, das im Jahr 2002 für den Ausbruch einer Epidemie mit schwerem akuten respiratorischen Syndrom (SARS) verantwortlich ist, wurde mit Zibetkatzen in Verbindung gebracht. 2012 kam es zum Ausbruch des Middle Eastern Respiratory Syndrome (MERS), welches ebenfalls epidemisch durch ein Coronavirus verursacht wurde. Die Herkunft wurde dabei auf Dromedarkamele zurückgeführt.

Das Auftreten von SARS-CoV-2 wurde mit dem Huanan Seafood Wholesale Market in Verbindung gebracht. Ob dies jedoch auch der Ort der Entstehung war, konnte nicht gesichert werden. Ebenso wenig konnte das Tier mit Sicherheit identifiziert werden, welches als Überträger diente. Das Virus zeigte jedoch Ähnlichkeit mit bei Fledermäusen bekannten Coronaviren.

Historie der Pandemieentwicklung von COVID-19

Um eine mögliche Pandemie überhaupt zu erkennen, ist als erster Schritt die Identifizierung des Ausbruchs notwendig. Im Fall von COVID-19 wurde zunächst ein sogenannter Cluster von Pneumonien beobachtet, für welchen keiner der typischen Erreger identifiziert werden konnte. Um eine solche Ansammlung von Erkrankungen als Cluster zu erkennen, müssen sie zeitlich und örtlich miteinander (oder kausal) verknüpft sein.

Am 31. Dezember 2019 wurde eine solche Clusterbildung von Lungenentzündungen unbekannter Ätiologie in der Stadt Wuhan, Provinz Hubei, China an das „Country Office der Weltgesundheitsorganisation (WHO) gemeldet. Die Falldefinition „Lungenentzündung unbekannter Ätiologie folgt dabei den WHO Kriterien zur Erkennung von Epidemien und wurde nach dem SARS-Ausbruch in den Jahren 2002-2003 festgelegt.

Der „Huanan Seafood Wholesale Market" wurde schnell mit einer signifikanten Anzahl der frühen Fälle von Pneumonie in Verbindung gebracht. So konnten frühzeitig Maßnahmen ergriffen werden, um die Ausbreitung aus dieser Quelle zu verringern. China leitete eine nationale Nothilfe ein und bezog die WHO in die weitere Koordination ein.

International wurde am 2. Januar 2020 das „Incident Management System" (IMS) der WHO aktiviert. In dieser Zeit waren jedoch in Wuhan bereits 44 Personen mit Pneumonie unklarer Ätiologie identifiziert worden.

Zur weiteren Beurteilung des Gefährdungsgrades ist die Identifizierung des Erregers zwingend notwendig. Die ersten Untersuchungen hatten die üblichen Erreger einer Pneumonie bereits per Definition („unklarer Ätiologie) ausgeschlossen. Ferner wurden nun saisonale Influenza, schweres akutes respiratorisches Syndrom (SARS) und nahöstliches respiratorisches Syndrom (MERS) ausgeschlossen. Mittels „Deep Sequencing von genetischem Material aus Proben der Erkrankten konnten die chinesischen Behörden am 7. Januar 2020 dieses neuartige Coronavirus identifizieren.

Durch die Sequenzierung des gesamten Genoms von SARS-CoV-2 wurde die Voraussetzungen geschaffen, diagnostische Kits zu entwickeln und später auch die Basis von Impfungen zu schaffen. Am 12. Januar 2020 stellte China die gesamte genetische Sequenz von SARS-CoV-2 international zur Verfügung.

In dieser frühen Phase wurden die Ärzte und Behörden vor erhebliche Probleme in der Diagnostik und Überwachung gestellt. Protokolle für Diagnose, Behandlung, Überwachung, epidemiologische Untersuchung, Management enger Kontakte und diagnostische Tests mussten erst entwickelt und validiert werden. Die Erfahrungen mit den Epidemien durch SARS und MERS sowie in Analogie der Influenza Epidemien wurden hierbei mit eingesetzt.

Es wurde nun global nach möglichen COVID-19 Fällen gesucht und dann ermittelt, ob der Fall durch Ansteckung innerhalb des eigenen Landes oder importiert worden war. Hierdurch erfolgte die Eingruppierung der Länder in die verschiedenen Szenarien zur Eindämmung von Pandemien nach Vorgaben der WHO (siehe Kapitel Pandemien). Hierdurch konnten geeignete Maßnahmen im Bereich der öffentlichen Gesundheit ergriffen werden.

Am 13. Januar 2020 meldete Thailand den ersten bestätigten Fall des neuartigen Coronavirus außerhalb Chinas. Dieser wurde als importierter Fall aus Wuhan, China, bestätigt. Wenig später meldeten Japan und die Republik Korea ebenfalls das Auftreten von COVID-19 durch Transmission aus China.

Die USA meldeten am 20. Januar 2020 ihren ersten bestätigten Fall. Der Patient war jedoch bereits am 15. Januar 2020 nach einem Familienbesuch in Wuhan nach Washington zurückgekehrt.

Zur Eindämmung der Epidemie entschloss sich die chinesische Regierung nun rechtliche Maßnahmen einzusetzen. Mit den ansteigenden Fallzahlen bestand die wesentliche Strategie darin, die Intensität der Epidemie zu verringern.

Am 20. Januar 2020 wurde COVID-19 in den Statusbericht über Infektionskrankheiten der Klasse B und Infektionskrankheiten unter Grenzkontrolle in China aufgenommen. Temperaturkontrollen, Gesundheitserklärungen und Quarantänen wurden in Transportdepots gemäß der chinesischen Gesetzgebung durchgeführt. Die Wildtiermärkte wurden im gesamten Land geschlossen und Einrichtungen zur Zucht von Wildtieren in Gefangenschaft abgesperrt.

Die WHO berief am 22. Januar ein Notfallkomitee gemäß den internationalen Gesundheitsvorschriften (2005) ein, um zu klären, ob der Ausbruch des neuartigen Coronavirus als internationaler besorgniserregender Notfall für die öffentliche Gesundheit (PHEIC) deklariert werden soll. Zu diesem Zeitpunkt bestand die vorherrschende Meinung, dass die es sich bei dem COVID-19 Ausbruch nicht um eine internationale Bedrohung der öffentlichen Gesundheit handele. Eine erneute Einschätzung sollte durch den Ausschuss einige Tage später erfolgen.

Zwei Tage später wurde der erste Bericht über einen Fall in Europa (Frankreich) veröffentlicht. Die Fallzahlen in China waren weiterhin steigend, so dass die Interventionen fortgesetzt wurden. Zusätzlich wurden strenge Verkehrsbeschränkungen eingeführt sowie Maßnahmen zur öffentlichen Transmissionskontrolle eingeführt. Dazu gehörte zum Beispiel die Absage von Massenversammlungen.

Am 30. Januar 2020 führte die WHO eine Re-Evaluation der Situation durch und kam gemäß den internationalen Gesundheitsvorschriften (2005) zu dem Ergebnis, dass es sich bei COVID-19 Ausbruch um einen international besorgniserregenden Notfall im Bereich der öffentlichen Gesundheit handele.

Zur Eindämmung der Virusausbreitung werden die Empfehlungen der wissenschaftlichen und technischen Beratergruppe der WHO für Infektionsgefahren (STAG-IH) umgesetzt.

Die Benennung des neuen Virus als „schweres akutes respiratorisches Syndrom Coronavirus 2" (SARS-CoV-2) erfolgte am 11. Februar 2020. Die hierdurch verursachte Krankheit wurde als COVID-19 bezeichnet.¹

Ende Februar meldete schließlich Nigeria den ersten Fall von COVID-19 in Afrika südlich der Sahara. Die Zahl der gemeldeten Fälle und der betroffenen Länder hat zugenommen. Bisher sind der Iran und Italien am stärksten betroffen.

Schließlich wurde am 11. März 2020 der COVID-19 Ausbruch von der WHO als Pandemie eingestuft.²

Tabelle 1: Ablauf der Pandemie in der Frühphase

¹ WHO. Naming the coronavirus disease (COVID-19) and the virus that causes it. https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/technical-guidance/naming-the-coronavirus-disease-(covid-2019)-and-the-virus-that-causes-it

² WHO Director-General's opening remarks at the media briefing on COVID-19 - 11 March 2020 https://www.who.int/dg/speeches/detail/who-director-general-s-opening-remarks-at-the-media-briefing-on-covid-19---11-march-2020

Klassifikation, Aufbau und Struktur

Coronaviren sind eine große Familie von Viren, die ihren Namen von den kronenartigen Stacheln hat, die elektronenmikroskopisch auf ihrer Oberfläche nachweisbar sind. Sie umfassen Viren, die Menschen, Säugetiere und Vögel befallen können und dabei Krankheiten mit sehr milde Symptome wie eine Erkältung oder in einigen Fällen schwere Krankheiten verursachen können. Bis 2003 erfuhren diese Viren wenig Aufmerksamkeit, obwohl erste Publikationen bereits in das Jahr 1949 zurückreichen. Dies änderte sich mit dem Ausbruch von SARS-CoV 2003, welcher eine als Zoonose vom Tier auf den Menschen übertragen wurde und eine Pneumonie mit erheblicher Letalität von ca. 10% verursachte. Doch auch hier verlief sich das Interesse, bis es zu einem Ausbruch von MERS-CoV kam, ebenfalls einer Zoonose. Die Letalität erreichte hier bisweilen ein Drittel der infizierten.

Coronaviren sind behüllte Viren mit Einzelstrang-RNA (ssRNA).

Tabelle 2: Steckbrief der Coronaviren

Klassifikation der Coronaviren

Die Familie der Coronaviridae umfasst eine große Zahl tierischer und menschlicher Viren, welche durch ihr charakteristisches Erscheinungsbild auffallen. Zusammen mit den sogenannten Roniviridae und Arteriviridae bilden sie die Familie der Nidoviren. Es sind behüllte Viren von rundliche (Coronaviren), scheibenartiger, nierenförmiger oder stäbchenartiger Gestalt (Toroviren). Auf der Oberfläche ordnen sich schlägerförmige Fortsätze in regelmäßigen Abständen an. Im elektronenmikroskopischen Darstellung ergibt sich hierdurch das Bild einer Krone, von der Namen sich ableitet.

Toroviren sind bisher nicht als humanpathogene Erreger in Erscheinung getreten. Sie spielen eine Rolle bei enteralen Infekten von Zuchtvieh, Pferden, Schweinen, Ziegen, Katzen und Hunden.³

Tabelle 3: Klassifikation der Coronaviren. Grau unterlegt die humanpathogenen Familien.

Die Betafamilie der Coronaviren wird weiter unterteil in vier Linien A-D. Die wichtigsten humanpathogenen Vertreter von β-CoV-A sind HCoV-OC43 und HCoV-HKU1, welche Erkältungserkrankungen verursachen und bei Lungenvorerkrankten Personen zu Infektexazerbationen führen können. SARS-CoV gehört zur β-CoV-B-Linie, die auch als Sarbecoviren bezeichnet werden. Dieser relativ kleinen Linie gehört außerdem das SARSr-Rh-batCoVHKU3 und das SARSr-ClCoV Virus an. Das SARS-CoV-2 Virus wird ebenfalls in diese Linie eingeschlossen.⁴ In die β-CoV-C-Linie fällt das humanpathogene MERS-CoV. Die übrigen Vertreter stellen hauptsächlich Krankheitserreger von Fledermäusen und Kamelen dar. Die letzte Linie β-CoV-D hat als Vertreter ebenfalls das aus Fledermäusen isolierte Virus Ro-Bat-CoV-HKU9. Insgesamt fällt die evolutionäre Nähe zu den Krankheitserregern von Fledermäusen und Kamelen insbesondere im Falle von SARS-CoV und MERSCoV auf. Die weiteren genomischen Analysen erhärteten dann den Verdacht, dass es sich um Zoonosen handeln könnte, welche von den entsprechenden Tieren auf den Menschen übertragen wurden.⁵

Für SARS-CoV-2 wurde die Ähnlichkeit zu Coronaviren festgestellt, die von Fledermäusen bekannt sind. Der Verdacht, dass es sich um eine weitere Zoonose handeln könnte, wurde in der Literatur von Wong und Mitarbeitern erhärtet.⁶

Kürzlich wurde zudem die Möglichkeit eingeräumt, dass ein möglicher Zwischenwirt von SARS-CoV-2 der Marderhund sein könnte. Für Pelze des Marderhundes existiert in Asian ein größerer Markt.⁷ In Europa einschließlich Deutschland zählt der Marderhund obwohl eine eingeschleppte Tierart schon seit langem zum ständig präsenten und jagdbarem Wild. Der Kontakt zum Menschen ist jedoch sporadisch, ein Verzehr unüblich und der Pelz wenig gefragt. Daher erscheint er in den hiesigen Breiten keine wesentliche Bedeutung für den Transfer zum Menschen, sondern möglicherweise nur als Reservoir zu spielen.

Genom

Relativ früh konnte das Genom des Virus aus Patientenproben durch die chinesischen Behörden aufgeschlüsselt werden und wurde international verfügbar gemacht. Die Sammlung der bekannten Sequenzen wächst bzw. wurde durch mehrere Arbeitsgruppen bestätigt. Aktuell wurden mehr als 2500 Varianten des Virus sequenziert und die Ergebnisse in den Datenbanken GenBank und Sequence Read Archive (SRA) öffentlich gemacht.⁸

Mit 29.903 Nukliden handelt es sich um das größte bekanntes positives ssRNA Genom. Da es sich um ein beta-Coronavirus handelt, ist die Ähnlichkeit zu den Vertretern SARS-CoV mit 79,0% Nukleotididentität und MERS-CoV mit 51,8% Nukleotididentität nicht verwunderlich.⁹ Es wies jedoch auch eine 96%ige Nukleotididentität mit einem bei Fledermäusen vorkommendem Coronavirus auf.¹⁰

Das Genom hat eine sogenannte Kappe. Diese Eigenschaft ist insbesondere bei mRNA bekannt. Das 5’-Ende der RNA ist dabei an der Position 7 eines Guanin-Restes methyliert. Es wird dann als m⁷G-Cap bezeichnet. Diese Kappe schützt die RNA vor einem Abbau durch Nukleasen innerhalb der Zell und ist eine Erkennungsstruktur für die ribosomale Transkription und Transportmechanismen der RNA. Viren im Allgemeinen kennen verschiedene Varianten des capping, welche sich von der menschlichen Form unterscheiden. Ein m⁷G-Cap wird von Viren nach aktuellem Wissen nicht produziert. Das Immunsystem von Säugetieren kann diese „pathogen associated molecular patterns" (PAMP) mit einem speziellen intrazellulären Rezeptor erkennen. Dieser als RIG-I bekannte Rezeptor (retinoic acid inducible gene I) wird durch Interferone und bakterielle Lipopolysaccharide aktiviert. Die Bindung des Rezeptors intrazellulär erfolgt an Triphosphat-RNA. Anschließend wird eine Signalkaskade aktiviert (MAVS/IPS1), die letztlich über NF-κB zur Ausschüttung antiviraler Zytokine (Interferon-β, CCR5) führt. Für Coronaviren ist beschrieben, dass sie über eine Modifikation der 5’-Cap verfügen, die es ihnen erlaubt, diesen Mechanismus der angeborenen Immunität zu umgehen. Es ist aufgrund der genomischen Analysen davon auszugehen, das SARS-CoV-2 ebenfalls dazu in der Lage ist. Die virale RNA verfügt über eine 7N-methyl-Guanosin-Cap, welche über ein virales Enzym weiter modifiziert wird. Hierbei kommt es am nachfolgenden Nuklid zu einer 2'-O-Ribose Methylierung durch das virale nicht-strukturelle Protein 16 (NSP16).¹¹

Ein ähnlicher Mechanismus ist die Polyadenylierung des 3’-Endes der RNA. Diese Aneinanderreihung von Adenylresten wird auch Poly(A)-Schwanz genannt oder „tailing". Auch dies verhindert den Abbau durch Nukleasen. Das SARS-CoV-2 Virus imitiert auch hier die menschlichen RNA-Varianten.

Genetisch gehört das SARS-CoV-2 Virus zur β-CoV-B-Linie, also den Sarbecoviren. Dieser Umstand führte zur Entwicklung von PCR-Primer-Paaren, die diese Linie spezifisch nachweisen. In der Kombination mit einem weiteren spezifischen Primer kann das Virus von den anderen Viren der Linie mittels PCR unterschieden werden.

Molekularer Aufbau

Coronaviren produzieren vor drei bis fünf Strukturproteine.

Spike-Protein/Peplomerprotein (S)

Matrixprotein (M)

Hüllprotein (E, envelope)

Nucleocapsid-Protein (N)

Hämagglutinase-Esterase (HE)

In der Hülle des Virus finden sich vor allem das E-Protein (E, envelope), die Hämagglutinase-Esterase (HE) und das S-Protein (S, Spike). Das S-Protein ist das auffälligste der Hüllproteine und für die elektronenmikroskopische Präsentation des Virus verantwortlich. Die Analyse der verschiedenen Proteindomänen konnte gezeigt werden, dass das S-Protein verantwortlich ist für die Adhäsion des Virus an der Wirtszelle und der Fusion. Die zellulären Zielstrukturen stellen dabei Angiotensin Converting Enzyme (ACE), Sialinsäuren und Ganglioside dar. Dieser Bindungsmechanismus wird unter anderem von (Hydroxy-)Chloroquin adressiert. Das S-Protein scheint auch Zielstruktur der Antikörper des Wirts zu sein und erfährt daher ein vermehrtes Interesse bei der Entwicklung eines Impfstoffes.

Zu den nächsten Verwandten von SARS-CoV-2 besteht eine nicht unerhebliche Struktur- und Sequenz-Homologie. Die Konsequenz aus dieser Erkenntnis ist einerseits, dass es sich um eben verwandte Viren handelt, aber auch, dass sie unterschiedlich genug sind, nicht auseinander hervorgegangen zu sein. Auch eine artifizielle Modifikation ist durch den Grad der Homologie wiederlegbar.

Tabelle 4: Homologie auf Proteinebene mit SARS-CoV-2 in Prozent²⁷⁷

Die nicht-Struktur-Proteine (nsp) des Virus beinhalten Proteinasen und Helicasen, welche zum Teil Zielstrukturen für antivirale Therapien sind.

Abbildung 1: Aufbau von SARS-CoV-2. CDC, Alissa Eckert, MS; Dan Higgins, MAM

Proteom

Obwohl die Forschung im Bereich des Proteoms von SARS-CoV-2 noch am Anfang steht, sind einige Funktionen bekannter Proteine und deren Struktur aufgrund der Homologien mit bekannten Coronaviren bereits identifiziert worden.

Das Replikase Polyprotein 1ab (UniProt P0DTD1 R1AB_SARS2, GenBank QHD43415.1) ist ein Protein, das in Transkription und Replikation der viralen RNA involviert ist. Es enthält verschiedene Proteinasen, welche für die Spaltungen des Polyproteins in verschiedene Endprodukte verantwortlich sind.

Der Hosttranslation Inhibitor (nsp1) ist ein nichtstrukturelles Protein, welches die Translation der Wirtszelle unterdrücken kann, indem es mit der 40s-Untereinheit der Ribosomen interagiert. Dieser nsp1-40s-Komplex führt eine Spaltung der Wirts-mRNA herbei und markiert sie so zum Abbau durch Endonukleasen. Die viralen mRNAs sind gegen diese Spaltung durch nspP1 nicht empfindlich, da sie über eine spezielle 5’-end leader Sequenz verfügen, die sie vor Degradation schützt. Durch Unterdrückung der Genexpression der Wirtszelle durch das Virus fördert es die eigene effiziente Replication und umgeht dabei zusätzliche Mechanismen der viralen Abwehr durch die angeborene Immunität.

Nicht-Struktur Protein 2 (nsp2):

Das Protein